Úloha c-Jun-N-terminální kinasy v regulaci CYP3A4 – Michaela Frýbortová

Anotace:

Cytochromy P450 jsou zapojeny v metabolismu široké řady léčiv a xenobiotik. CYP3A4 je dominantním enzymem v lidských játrech, kde je transkripčně regulován množstvím transkripčních faktorů a hormonů a je zapojen v metabolismu více než 50% klinicky užívaných léčiv. Mezi nejdůležitější regulátory patří nukleární receptory. Pregnanový X receptor je jeden ze členů těchto receptorů a u člověka způsobuje xenobiotiky (například rifampicinem) zprostředkovanou indukci CYP3A4. PXR se váže do responzivního elementu v 5´-flanking regionu genu CYP3A4. Do tohoto regionu se váže také transkripční faktor AP-1 tvořený heterodimery jun a fos, jejichž upstreamem je c-Jun-N-terminální kináza zapojená do systému signální transdukce MAP kináz. Předložená diplomová práce se zabývá úlohou JNK v regulaci CYP3A4 využívající expresní plasmid PXR, reportérový plasmid obsahující kompletní promotorovou oblast cytochromu 3A4 a plasmid, který neobsahuje oblast CLEM4, do které se váže transkripční faktor AP-1, jež je součástí signální dráhy JNK …víceméně

Abstract:

Cytochromes P450 are involved in the metabolism of broad range of drugs and xenobiotics. CYP3A4 is a dominant enzyme in human liver where it is transcriptionally regulated by various transcription factors and hormones. It is also involved in the metabolism of more than 50% clinically used drugs. Among the most important regulators are nuclear receptors. Pregnant X receptor belongs to one of the members of these receptors and it causes induction of CYP3A4 by xenobiotics (e.g. rifampicin) in humans. PXR binds to the responsive element in 5´-flanking region of CYP3A4 gene. Transcription factor AP-1 also binds within this region. The transcription factor consists of jun and fos heterodimers whose upstream is c-Jun-N-terminal kinase integrated in the system of MAP kinase signal transduction. The presented diploma thesis deals with the regulation of CYP3A4 by JNK using expression plasmid PXR, a reporter plasmid containing complete promoter region of cytochrome 3A4 and a plasmid which does not contain CLEM4 region capable of binding AP-1 transcription factor. This transcription factor is part of JNK signal pathway …víceméně