Cílená modifikace biologicky aktivních látek – Ing. Michal ROUCHAL

Anotace:

V rámci předložené disertační práce byla připravena série 1-adamantylaminů obsahujících mezi adamantanovým skeletem a aromatickým kruhem řetězec s proměnnou polaritou a délkou. Promyšlené zavedení adamantanového skeletu do struktury s již popsanými biologickými účinky může vést ke zlepšení některých farmakologických vlastností takto modifikovaného léčiva. S ohledem na tento fakt bylo následným cílem připravit sérii 2,6,9-trisubstituovaných purinů nesoucích různé 1-adamantylaminy na C6 purinového kruhu a následně studovat jejich biologické účinky na vybraných substrátech. Struktura všech připravených sloučenin byla potvrzena běžně používanými metodami strukturní analýzy. Druhou oblast této práce představovalo studium schopnosti připravených ligandů tvořit inkluzní komplexy s ?-cyklodextrinem (?-CD). Provedenými experimenty byla potvrzena tvorba komplexů ?-CD?ligand přetrvávajících jak v plynné fázi, tak v roztoku. Hmotnostní spektrometrií a isotermickou titrační kalorimetrií bylo potvrzeno, že stechiometrie komplexů ? CD?ligand byla ve všech případech 1:1. Geometrie vznikajících komplexů byla navržena na základě 2D NMR experimentů. Z pozorovaných interakcí lze usuzovat, že adamantanový skelet je uvnitř kavity ?-CD orientován blíže jeho sekundárnímu okraji a zbytek ligandu vyčnívá z primárního okraje hostitelské molekuly. Připravené 2,6,9-trisubsituované puriny byly podrobeny testům na jejich enzymatickou a cytotoxickou aktivitu. Inhibiční účinky byly studovány vůči cyklin-dependentním kinasam (CDKs, konkrétně se jednalo o heterodimerní komplex CDK2/cyklin E), které hrají významnou roli při regulaci buněčného cyklu. Antiproliferační aktivita připravených purinů byla zkoumána na dvou typech nádorových buněčných linií in vitro. U některých sloučenin se projevila schopnost účinně blokovat aktivitu CDKs a/nebo eliminovat růst vybraných typů nádorových buněčných linií. …víceméně

Abstract:

Presented doctoral thesis was focused on the synthesis of new series of 1 adamantylamines with modulated polarity and properties suitable for drugs modification. It is matter of common knowledge that the well-advised introduction of highly lipophilic adamantane moiety into the known biologically active compound might improve its pharmacological profile. On the bases of this fact, synthesised 1 adamantylamines were introduced at position C6 of the purine ring. Prepared 2,6,9-trisubstitued purines bearing adamantane moiety were subsequently studied as an eventual biologically active comopunds on choicely preselected substrates. All prepared compounds were fully characterised using spectral methods. The second significant area of this work was the study of stoichiometry and geometry of inclusion complexes forming between prepared ligands bearing adamantane moiety and ?-cyclodextrin (?-CD). The host-guest systems of prepared ligands with ?-CD were studied using electrospray ionisation mass spectrometry, titration calorimetry and NMR spectroscopy. Performed experiments confirmed the formation of relatively stable host guest systems in both gaseous phase and solution. The complexes with 1:1 stoichiometry were found to predominantly exist as pseudorotaxane-like threaded structures with adamantane cage sitting deep in the cavity of ?-CD slightly shifted toward the wider secondary rim. Novel series of 2,6,9-trisubstituted purines bearing adamantane moiety were studied as an eventual low-molecular-weight inhibitors of cyclin-dependent kinases (CDKs), namely toward heterodimeric complex CDK2/cyclin E. The antiproliferative activity of prepared purines was tested on two types of cancer cell lines in vitro. Some of synthesised purines showed relatively strong inhibitory and/or antiproliferative activity on the tested substrates. …víceméně