Pseudopeptidové inhibitory proteasomu – Bc. Veronika MOLITOROVÁ

Anotace:

Proteasom je složitý proteinový enzymatický komplex, jehož hlavním úkolem v rámci buňky je degradace proteinů, jejímž prostřednictvím se podílí na důležitých fyziologických a biochemických procesech, čímž zajišťuje správnou funkci orgánů či tkání. Jelikož nádorové buňky obecně vykazují vyšší proteasomální aktivitu, je proteasom, jehož narušení aktivity vede k buněčné smrti, považován za racionální terapeutický cíl. Proteasomální inhibitory bývají hojně využívány pro léčbu mnohočetného myelomu. Od schválení bortezomibu pro léčbu mnohočetného myelomu v roce 2003 neustále probíhá další vývoj látek s potenciální antiproteasomální aktivitou. Přestože proteasomální inhibitory zahrnují širokou škálu strukturně odlišných látek, nové látky nejčastěji vycházejí z již osvědčené peptidové či pseudopetidové základní struktury, která je následně dále modifikována. Experimentální část diplomové práce je zaměřena na charakterizaci účinků tří potenciálních proteasomálních inhibitorů. Zkoumána byla jejich schopnost inhibice proteasomu, vliv na jednotlivé proteasomální podjednotky, vliv na míru ubikvitinace proteinů v buňce a schopnost vyvolat apoptózu. Součástí experimentální části byla také optimalizace metody pro stanovení aktivity proteasomálních podjednotek. …víceméně

Abstract:

Proteasome is protein enzymatic complex, whose main role is protein degradation in the cell. Through this process it is involved in important physiological and biochemical actions to maintain proper function of organs or tissues. Inasmuch as tumor cells report higher proteosomal activity, it is considered as therapeutic target because disruption of its activity leads to cell death. Proteosomal inhibitors are often used in treatement of multiple myeloma. Since approval of bortezomib for treatment of multiple myeloma in 2003, there is constant development of drugs with potentional antiproteasomal activity. Although proteosomal inhibitors include wide scale of coumpounds with structural diversity, the new substances are most often derived from already proven peptide or pseudopeptide structure, which is then modified. Experimental part of master thesis is focused on characterization of effects of three potentional proteosomal inhibitors. Their inhibition of proteasome, impact on individual proteosomal subunits, the rate of ubiquitination of proteins in the cell and finally capability to induce apoptosis was tested. Method optimization for determination of proteasomal subunits activity was also part of experimental work. …víceméně