Vplyv črevného mikrobiómu na metabolizmus liečiv v experimentálných modeloch

ZEMANOVÁ, Nina

EN SKPřihlásit se Přihlásit se (EduID)

Theses p12yxz

Vplyv črevného mikrobiómu na metabolizmus liečiv v experimentálných modeloch – Mgr. Nina ZEMANOVÁ

Mgr. Nina ZEMANOVÁ

Disertační práce

Vplyv črevného mikrobiómu na metabolizmus liečiv v experimentálných modeloch

Effect of Gut Microbiome on Drug Metabolism in Experimental Models

Anotace:

Predkladaná dizertačná práca sa zaoberá štúdiom vplyvu črevného mikrobiómu na metabolizmus liečiv a farmakokinetické parametre v experimentálnych modeloch myší. Prvá časť práce sa zaoberá úlohou črevného mikrobiómu a psychosociálneho stresu (akútneho a chronického) v expresii mRNA transkripčných faktorov a expresii mRNA a enzymatickej aktivite enzýmov I. fázy metabolizmu liečiv - cytochrómov P450 (CYP). Výsledky našej práce ukazujú, že stres zohráva dôležitú úlohu v expresii mRNA CYP, ale je to hlavne chronický stres, ktorý má signifikantný efekt na enzymatické aktivity spolu s črevným mikrobiómom. Medzi najviac ovplyvnené aktivity CYP patria CYP1A, CYP2C (aktivita stanovená pomocou diklofenaku) a CYP3A. U akútne stresovaných myší boli pozorované signifikantné zmeny mRNA hladín, avšak korešpondujúce enzymatické aktivity neboli ovplyvnené. Bol tak preukázaný vplyv črevného mikrobiómu spolu s chronickým psychosociálnym stresom na expresiu a aktivitu vybraných foriem CYP, čo môže potencionálne viesť k neúčinnému metabolizmu liečiv a vo výsledku môže mať tento stav nepriaznivý dopad na organizmus. Druhá časť práce bola zameraná na vývoj a validáciu metodiky využiteľnej na stanovenie antibakteriálneho a antiprotozoálneho liečiva metrodanizolu a jeho primárneho metabolitu 2-hydroxymetronidazolu. Ide o spoľahlivú, jednoduchú a rýchlu metódu s využitím vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC), ktorou sa dá simultánne stanoviť parentná látka, ako aj metabolit pri dvoch rôznych vlnových dĺžkach. Vyvinutá metóda je charakterizovaná vysokou presnosťou (RSD% < 6) a je použiteľná aj pre stanovenie v malých objemoch vzoriek plazmy, resp. séra (40 - 100 l). Tretia časť práce nadväzuje na vyvinutú metodiku, keďže bola využitá na stanovenie metronidazolu a 2-hydroxymetronidazolu vo vzorkách krvnej plazmy SPF a GF myší. Ukázalo sa, že absencia mikrobiómu (GF myši) signifikantne ovplyvňuje plazmatické koncentrácie metronidazolu, pretože bol sledovaný 30% nárast hladiny tohto liečiva v plazme GF myší. Naopak, rozdiel medzi hladinami 2-hydroxymetronidazolu u SPF a GF myší nebol tak výrazný. Posledná časť dizertačnej práce sa zaoberá vplyvom črevného mikrobiómu a liečiva metronidazolu (ktorého hladina v plazme myší bola stanovená v predchádzajúcej časti experimentov) na expresiu mRNA transkripčných faktorov zapojených v regulácii CYP, expresiu mRNA a enzymatickú aktivitu CYP. V štúdii bolo preukázané, že zmena v expresii transkripčných faktorov a niektorých CYP vykazuje rozdielny časový priebeh sledovaný vo vzorkách SPF a GF myši po podaní metronidazolu. Najvýznamnejšie bola ovplyvnená hladina mRNA Cyp2b10, ktorého expresia bola zvýšená u SPF i GF myší, avšak zvýšená enzymatická aktivita tohto enzýmu sa neprejavila len u GF myší. Výsledky naznačujú vplyv črevného mikrobiómu spolu s podaním liečiva na dráhy zapojené do regulácie CYP syntézy a do hepatálneho metabolizmu liečiv so zjavne relevantnými klinickými dôsledkami. …více

Abstract:

The aim of the presented dissertation work was to study the effect of gut microbiome on drug metabolism and pharmacokinetics parameters in experimental murine models. The first part of this work was focused on the role of gut microbiome along with psychosocial stress (acute and chronic) in the mRNA expression of transcription factors, and mRNA expression and enzyme activities of Phase I enzymes - cytochromes P450 (CYP). Our results showed that stress plays important role in CYP mRNA expression, but it is mainly the chronic stress, which significantly affects the enzymatic activities along with gut microbiome. The most affected CYP activities are CYP1A, CYP2C (determined with diclofenac) and CYP3A. In acute stressed mice, significant changes in mRNA expression were observed, however the corresponding activities were not affected. Our study suggests an important role of the gut microbiota along with chronic psychosocial stress in the expression and activity of CYPs, which can potentially lead to less effective drug metabolism and, as a result, a harmful impact on the organism The second part of this work was focused on the development and validation of a rapid, reliable and simple high-performance liquid chromatography (HPLC) method to determine metronidazole, antibacterial and antiprotozoal drug, along with its primary metabolite, 2-hydroxymetronidazole, in plasma or serum. Metronidazole and 2-hydroxymetronidazole were simultaneously detected at two different wavelenghts. The method is characterized by high precision (RSD% < 6) and can be used for determination in small amounts of plasma (40 - 100 l). The next part of the work follows up on the method described earlier, as we determined metronidazole and 2-hydroxymetronidazole in murine blood plasma in SPF and GF mice. It has been found that the absence of microbiota significantly affected plasma concentration of metronidazole, resulting in higher levels (by 30%) of the parent drug in murine plasma of GF mice. In contrast, the difference between the concentrations of 2-hydroxymetronidazole in SPF and GF mice was less pronounced. The last part of this work was focused to uncover the possible molecular changes leading to altered metronidazole metabolism in GF mice, the time course of the expression of transcription factors and CYPs has been determined after metronidazole administration in comparison with the control SPF mice. The mRNA expression of transcription factors (involved in the regulation of various CYPs) and some selected CYPs has shown a different time course in samples from SPF and GF mice after metronidazole administration. The most affected mRNA expression was the mRNA of Cyp2b10, as it was significantly increased in both SPF and GF mice. However, the enzymatic activity was increased only in SPF mice. The results presented here highlighted the effect of gut microbiota along with concomitantly taken medication on the pathways involved in the regulation of CYP synthesis and hepatic drug metabolism with apparently relevant clinical implications. …více

Klíčová slova

cytochrom P450 mikrobiom metabolismus léčiv stres metronidazol

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 7. 12. 2021

Obhajoba závěrečné práce

Vedoucí: doc. RNDr. Eva Anzenbacherová, CSc.

Citační záznam

Citovat tuto práci

Citace dle ISO 690:

ZEMANOVÁ, Nina. \textit{Vplyv črevného mikrobiómu na metabolizmus liečiv v experimentálných modeloch}. Online. Disertační práce. Olomouc: Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta. 2021. Dostupné z: https://theses.cz/id/p12yxz/.

@PhdThesis{ZEMANOVA2021thesis,
AUTHOR = "ZEMANOVÁ, Nina",
TITLE = "Vplyv črevného mikrobiómu na metabolizmus liečiv v experimentálných modeloch [online]",
YEAR = "2021 [cit. 2024-11-13]",
TYPE = "Disertační práce",
SCHOOL = "Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakultaOlomouc",
NOTE = "SUPERVISOR: doc. RNDr. Eva Anzenbacherová, CSc.",
URL = "https://theses.cz/id/p12yxz/",
}

@PhdThesis{ZEMANOVA2021thesis,
AUTHOR = {ZEMANOVÁ, Nina},
TITLE = {Vplyv črevného mikrobiómu na metabolizmus liečiv v experimentálných modeloch},
YEAR = {2021},
TYPE = {Disertační práce},
INSTITUTION = {Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta},
LOCATION = {Olomouc},
SUPERVISOR = {doc. RNDr. Eva Anzenbacherová, CSc.},
URL = {https://theses.cz/id/p12yxz/},
URL_DATE = {2024-11-13},
}

{{Citace kvalifikační práce
 | příjmení = ZEMANOVÁ
 | jméno = Nina
 | instituce = Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta
 | titul = Vplyv črevného mikrobiómu na metabolizmus liečiv v experimentálných modeloch
 | url = https://theses.cz/id/p12yxz/
 | typ práce = Disertační práce
 | vedoucí = doc. RNDr. Eva Anzenbacherová, CSc.
 | rok = 2021
 | počet stran =
 | strany =
 | citace = 2024-11-13
 | poznámka =
 | jazyk = 
}}

Jak správně citovat práci

ZEMANOVÁ, Nina. Vplyv črevného mikrobiómu na metabolizmus liečiv v experimentálných modeloch. Olomouc, 2021. disertační práce (Ph.D.). UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI. Lékařská fakulta

Plný text práce

Obsah online archivu závěrečné práce

Zveřejněno v Theses:

světu

Jak jinak získat přístup k textu

Instituce archivující a zpřístupňující práci: UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI, Lékařská fakulta

Odkaz na soubor do lokálního úložiště instituce

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Lékařská chemie a klinická biochemie / Lékařská chemie a klinická biochemie

Práce na příbuzné téma

Možnosti individualizované farmakoterapie u psychiatrických pacientů na základě polymorfismů vybraných genů zodpovědných za metabolismus léčiv
Klára KOUTSKÁ
Detekce mutací v genu CYP2D6 cytochromu P450 - jejich vliv na metabolismus léčiv
Jana Házová
Využití enzymů imobilizovaných na magnetických mikročásticích při studiu metabolismu léčiv
Jan Schejbal
Role cytochromů P450 v metabolismu léčiv v nádorové tkáni
Martina Růžičková
Využití kapilární elektroforézy při studiu metabolismu léčiv
Roman Řemínek
Studium metabolismu xenobiotik pomocí moderních elektromigračních metod.
Monika Langmajerová
Role cytochromů P450 a dalších enzymů metabolismu léčiv v biotransformaci dvou syntetických derivátů cytokininů
Michal ŠILLER
Vliv změny složení mikrobiomu na expresi a aktivitu cytochromů P450
Markéta VAVREČKOVÁ

Všechny práce

Název

Vložil

Vloženo

Práva

Theses p12yxz p12yxz/2

9. 12. 2021

Složky

Soubory

thesis dizertacna_praca_-_Zemanova.pdf

MARKLOVÁ, E.

10. 12. 2021

Co je jinak přidání souboru

Soubor nebo složku lze nahrát pomocí tlačítka Přidat.
Co je jinak další operace se soubory

Podrobnosti lze zjistit označením příslušného řádku.
Co je jinak pohled pro experty

Pro častou práci je možné zvolit režim Více možností.
Co je nové vyhledávání souborů

Vyhledávaný výraz můžete zadat přímo do adresního řádku.
Co je nové rychlý přístup k souborům

Pomocí funkce Nedávné je možné se rychle vrátit k právě prohlíženým souborům. Oblíbené soubory je také možné označit Hvězdičkou.
Co se chystá

Připravujeme další vylepšení pro mobilní zařízení.

Vplyv črevného mikrobiómu na metabolizmus liečiv v experimentálných modeloch – Mgr. Nina ZEMANOVÁ

Mgr. Nina ZEMANOVÁ

Disertační práce

Vplyv črevného mikrobiómu na metabolizmus liečiv v experimentálných modeloch

Effect of Gut Microbiome on Drug Metabolism in Experimental Models

Anotace:

Abstract:

Klíčová slova

Obhajoba závěrečné práce

Citační záznam

Citace dle ISO 690:

Jak správně citovat práci

Plný text práce

Obsah online archivu závěrečné práce

Jak jinak získat přístup k textu

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Práce na příbuzné téma

Složky

Soubory

Co je jinak přidání souboru

Co je jinak další operace se soubory

Co je jinak pohled pro experty

Co je nové vyhledávání souborů

Co je nové rychlý přístup k souborům

Co se chystá