Drug design kanabinoidních receptorů – Markéta GRULICHOVÁ

Anotace:

Tato práce se zabývá návrhem nových ligandů kanabinoidních receptorů, se zaměřením hlavně na selektivní CB2 agonisty. K identifikaci perspektivních molekul byla využita simulační in silico metoda molekulárního dokování, pomocí které byly hodnoceny vazebné afinity a pózy několika sad navržených ligandů. Tyto molekuly byly modifikovány navázáním vybraných karboxylových kyselin na přírodní strukturu steroidního charakteru u diosgeninu, hekogeninu, solasodinu a tomatidinu. Nejlepších výsledků obecně dosahovaly deriváty vybraných látek s navázanou kyselinou kaprinovou, kaprylovou a laurovou, které se jevily jako selektivní agonisté CB2. V rámci receptoru CB1 dosahovaly nejvyšší vazebné afinity deriváty vybraných přírodních látek s navázanou kyselinou arachidonovou a linolenovou. Na základě příznivých výsledků dokování bylo připraveno sedm derivátů diosgeninu a čtyři deriváty hekogeninu, které byly následně testovány in vitro na modelu neurotoxicity indukované MPP+. Tento test je simulací dopaminergní neurodegenerace, typické pro Parkinsonovu chorobu. Ačkoli většina připravených látek jevila pouze slabou biologickou aktivitu, látka MG-10 (diosgenin-arachidonát) vykazovala potenciální částečný neuroprotektivní účinek. …víceméně

Abstract:

This work is focused on the design of new ligands of cannabinoid receptors, focusing mainly on selective CB2 agonists. To identify promising molecules, a molecular docking simulation as a in silico method was used to evaluate the binding affinities and poses of sets of designed ligands. These molecules were modified by binding chosen carboxylic acids to the natural steroidal structure of diosgenin, hecogenin, solasodine and tomatidine. In general, the best results were achieved by derivatives of selected molecules with capric, caprylic and lauric acids attached, which appeared to be selective CB2 agonists. Within the CB1 receptor, derivatives of selected natural compounds with arachidonic and linolenic acid binding achieved the highest binding affinity. Based on the favourable docking results, seven diosgenin and four hecogenin derivatives were synthesized and subsequently tested in vitro in an MPP+-induced neurotoxicity model. This test simulates the dopaminergic neurodegeneration, which is typical of Parkinson's disease. Although most of the synthesized compounds showed only weak biological activity, MG-10 (diosgenin-arachidonate) showed a potential partial neuroprotective effect. …víceméně