Parkinsonova nemoc: Ovlivnění motoriky nízkofrekvenční repetitivní transkraniální magnetickou stimulací (rTMS) cerebella a zpracování nevědomé senzorické informace při intracerebrálním snímání mismatch negativity (MMN). Neurofyziologická studie

MUDr. Eduard Minks, Ph.D.

Doctoral thesis

Parkinsons disease: Influence of motor skills using low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the cerebellum and processing of subconscious sensory information using intracerebral recording of Mismatch negativity (MMN). Neurophysiological studies.

Abstract:

Studie A Úvod: Mozeček hraje významnou úlohu v kontrole motorických funkcí. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) mozečku ovlivňuje motoriku u zdravých dobrovolníků a je schopna ovlivnit anatomické a funkčí propojení cerebellum-thalamus-kortex. Cílem naší studie A bylo zjistit, zda 1 Hz rTMS cerebella je schopna ovlivnit motorickou funkci horní končetiny v časné fázi Parkinsonovy nemoci. Materiál a metodika: Do studie bylo zahrnuto dvacet pacientů s Parkinsonovou nemocí. Každý pacient absolvoval 1krát rTMS s REAL (skutečnou) stimulací a 1krát rTMS s SHAM (placebo) stimulací. Použili jsme frekvenci 1 Hz, 600 pulzů, stimulováno bylo pravé laterální cerebellum. Před rTMS a po ní každý proband vždy absolvoval dva motorické testy se zaměřením na jemnou a hrubší motoriku horní končetiny (Nine hole peg test, Test s míčky), přičemž jsme měřili rychlost provedení testů. Výsledky: Pokud jsme srovnali změny v testech (změna v testu = rozdíl mezi rychlostí pacienta v testu před a po rTMS stimulaci) mezi REAL a SHAM stimulací, pak pacienti s REAL stimulací byli statisticky signifikantně rychlejší po rTMS ve srovnání s pacienty se SHAM stimulací a to při Testu s míčky při provedení pravou horní končetinou. V jiném statistickém testu jsme vzali v úvahu efekt učení (předpoklad - pacienti jsou rychlejší při druhém provedení stejného testu - tedy po rTMS, což rezultuje z efektu učení). Tento efekt lze odečíst ze sezení s SHAM stimulací. Odečetli jsme tedy medián změny v SHAM stimulaci z času dosaženého po REAL stimulaci. Zjistili jsme, že se probandi statisticky signifikantně zrychlili po REAL stimulaci v Testu s míčky při provedení pravou horní končetinou a zároveň se zhoršili (potřebovali více času na ukončení testu) při provedení Nine hole peg testu rovněž při provedení pravou horní končetinou. Závěr: 1 Hz rTMS cerebella ovlivňuje volní motoriku horní končetiny u pacientů v časné fázi Parkinsonovy nemoci. Tato stimulace má dvojí efekt - zrychluje horní končetinu při užití hrubší motoriky a současně zpomaluje rychlost při využití jemnější motoriky. V budoucnu by bylo vhodné najít protokoly, které by izolovaly, zlepšily a umožnily využít námi zjistěný pozitivní efekt rTMS cerebella na hybnost u parkinsonovy nemoci. Studie B Úvod: Změna v pravidelném a opakovaném smyslovém podnětu vede ke genezi evokovaného potenciálu - mismatch negativity (MMN). Tento potenciál lze dobře odečíst při odvedení pozornosti a standardně je k jeho vyvolání využíván sluchový podnět. MMN lze získat ze skalpové elektroencefalografie (EEG), přičemž maximum je nad temporální a frontální oblastí a objevuje se 100 -250 ms po deviantním stimulu. MMN lze využít při výzkumu zpracování senzorické odpovědi. Parkinsonova nemoc neznamená jen onemocnění motorického systému, objevují se rovněž senzitivní a senzorické příznaky a abnormity. Cílem naší studie B bylo zjistit, zda lze MMN získat z nucleus subthalamicus (STN), který je součástí systému bazálních ganglií, jakožto korelát zpracování sluchové informace na nevědomé úrovni v této struktuře. Dle našich znalostí nebyl protokol získání MMN z STN dosud publikován. Materiál a metodika: Do studie bylo zahrnuto pět pacientů s Parkinsonovou nemocí indikovaných k provedení hluboké mozkové stimulace (DBS). Tito pacienti podstoupili protokol MMN a EEG jsme získali z intrakraniálních elektrod uložených v STN. Výsledky: Jednak jsme nalezli far-field potenciály MMN, pokud jsme intracerebrální kontakty spojili k extrakraniální referenční elektrodě. Především jsme ale nalezli near-field mismatch negativity like (MMN-like) potenciály, pokud byly intracerebrální kontakty propojeny mezi sebou (každá intracerebrální elektroda obsahovala 4 kontakty)

Abstract:

. MMN-like potenciál byl nalezen u všech 5 pacientů a to v devíti z deseti intracerebrálních elektrod. V některých montážích v rámci jedné intrakraniální elektrody jsme také pozorovali zvrat fáze, jako další důkaz lokální geneze MMN-like v STN. Průměrná latence od začátku impulzu k vrcholu MMN-like byla 214 ± 38 ms (medián 219 ms). Závěr: Po sluchovém podnětu jsme nalezli MMN-like potenciál v nucleus subthalamicus a to oboustranně. Lokální geneze tohoto evokovaného potenciálu svědčí pro to, že STN přijímá senzorické (sluchové) informace z ostatních struktur. Je pravděpodobné, že STN využívá tyto informace k senzorimotorické integraci. Otázka do budoucna zní, zda STN přijímá informace skrze dříve popsanou „hyperdirect pathway“ mezi STN a frontálním kortexem (generátor MMN).

Abstract:

Study A Background: The cerebellum plays an important role in controlling motor functions. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the cerebellum affects motor functions in healthy volunteers and can affect the cerebellum-thalamus-cortex pathway. The aim of Study A was to determine whether 1-Hz cerebellar repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) could affect arm movement in early-stage Parkinson's disease. Material and methods: Twenty patients with Parkinson's disease underwent one session with real and one with sham rTMS. rTMS (1 Hz, 600 pulses) was targeted at the right lateral cerebellum. Before and after rTMS, patients performed two motor tests with their fingers and hands (a ball test and a nine-hole peg test) and the duration of these tests was measured. Results: Comparing the changes (the change in the test = the difference between the values before and after stimulation) in each motor test between the REAL and SHAM stimulations, the patients with REAL stimulation showed statistically significant improvement compared to patients with SHAM stimulation in the performance of the right arm ball test. In another statistical test, we assumed that the change in motor tests after the SHAM stimulation was due to the learning effect. To take this effect into account, we subtracted the median of changes made in the SHAM stimulation from the time achieved after the REAL stimulation. The result was a statistically significant improvement in the REAL stimulation in the performance of the right arm ball test, and there was a statistically significant worsening in the right arm performance of the nine-hole peg test. Conclusions: This study illustrates the influence of 1-Hz cerebellar rTMS in modifying the voluntary movements of the arm in Parkinson's disease. This influence is differentiated: gross motor skills improve while fine motor skills worsen. In the future it would be advantageous to find new protocols allowing for the isolatation, improvement and use of the positive effect of cerebellar rTMS to treat altered movement from Parkinson's disease. Study B Background: An infrequent change to an otherwise repetitive regular sequence of stimuli leads to the generation of mismatch negativity (MMN), even in the absence of attention. This evoked negative response occurs in the scalp-recorded electroencephalogram (EEG), 100-250 ms after the onset of the deviant stimulus and an MMN can be used to detect sensory information processing. In addition to motor impairment, Parkinson's disease patients also exhibit sensitive / sensory disorders and STN is not only responsible for motor functions. The aim of Study B was to investigate whether MMN can be recorded in the subthalamic nuclei (STN), which is part of the basal ganglia, as evidence of auditory information processing on a subconscious level within this structure. To our knowledge, MMN has never been recorded within a human STN. Material and methods: We recorded an intracerebral EEG using an MMN paradigm in five patients with Parkinson's disease who were implanted with depth electrodes in the subthalamic nuclei (STN). Results: We noted far-field MMN when intracerebral contacts were connected to an extracranial reference electrode. In all Parkinson's disease patients (and 9 of 10 intracerebral electrodes) we also noted near-field mismatch negativity like (MMN-like) potentials when intracerebral contacts were referenced to one another, and in some electrodes we observed phase reversals in these potentials. The mean time-to-peak latency of the intracerebral MMN-like potentials was 214 ± 38 ms (median: 219 ms). Conclusions: We observed MMN-like potentials in bilateral STN. The finding of a local genesis of this potential provides evidence that the STN receives sensory (auditory) information from other structures. It is likely that the STN uses this information for sensorimotor integration. MMN has never been described in human subcortical structures. Further research

Abstract:

should answer whether the STN receives such sensory information through a previously described hyperdirect pathway between the STN and frontal cortex (a known generator of MMN potential).

Keywords

Cerebellum, Motor system, Parkinson's disease, rTMS, TMS, Transcranial magnetic stimulation, mozeček, motorický systém, Parkinsonova nemoc, transkraniální magnetická stimulace, Mismatch negativity, MMN, MMN-like, Subthalamic nucleus, STN, Intracranial electrodes, nucleus subthalamicus, intrakraniální elektrody

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 3. 11. 2014

Thesis defence

• Date of defence: 3. 11. 2014
• Supervisor: prof. MUDr. Martin Bareš, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Neurology (4-years) / Neurology