Anticancer and Neuroprotective Activity of Nucleosides, Mictotubule-Targeting

RNDr. Lenka HRUBÁ

Doctoral thesis

Abstract:

Nukleosidy jsou biologicky aktivní látky, strukturně velmi podobné nukleotidům, které jsou základními stavebními kameny nukleových kyselin. V klinické praxi nacházejí nukleosidy uplatnění jako antivirotika a protinádorová léčiva, nicméně v posledních letech se objevují další možnosti jejich klinického uplatnění. V této práci jsme se zaměřili na protinádorové účinky nukleosidů a mechanismy vzniku rezistence vůči léčivům s nukleosidovou strukturou u leukemických buněk. Tyto buňky byly cíleně selektovány a vytvořené rezistentní in vitro buněčné modely byly následně využity ke studiu mechanismů lékové rezistenceve a ve screeningu nových potenciálních léčiv schopných překonávat daný rezistentní fenotyp. V druhé části práce byla zkoumána neuroprotektivní aktivita nukleosidů. Zaměřovali jsme se konkrétně na nalezení látek působících jako inhibitory kináz způsobujících patologickou fosforylaci tau proteinu, a tím destabilizaci cytoskeletu neuron vedoucí k rozvoji demence. Podobně jako v případě cílení na cytoskelet u neurodegenerativních onemocnění jsme využili naše know-how pro identifikaci protinádorové aktivity nové třídy léčiv známých jako steroidní dimery. Tyto sloučeniny jsou slibné díky svému potenciálu destabilizovat tubulin a zabíjet proliferující nádorové buňky.

Abstract:

Nucleosides are biologically active compounds, structurally very similar to nucleotides, of which nucleic acids are composed. In clinics, nucleosides are used as antiviral or anticancer drugs. However, the possibilities of their further application have been explored in recent years. In this dissertation thesis, we focused mainly on the anticancer activity of nucleosides and mechanisms of their drug resistance in leukemia cells (acute lymphoblastic and chronic myelogenous leukemia), which were exposed to nucleoside-based drugs to develop resistant cellular models. Developed in vitro models were used for the study of nucleoside drug resistance, and they were also used in the screening of new potential anticancer drugs that can overcome their resistant phenotype. In the second part of this thesis, we studied the neuroprotective activity of nucleosides. We specifically investigated their activity as inhibitors of kinases, which are responsible for pathological phosphorylation of tau protein, leading to neuronal cytoskeleton destabilization and the development of dementia. Similarly to the cytoskeleton targeting in neurodegenerative diseases, we have utilized our know-how to address the anticancer activity of a novel class of drugs known as steroid dimers. These compounds are promising because of their potential to destabilize tubulin and kill the proliferating cancer cells.

Keywords

Nukleosidy, neurodegenerativní onemocnění, rakovina, leukémie, vývoj léčiv, lékové rezistence

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 12. 9. 2023

Thesis defence

• Supervisor: MUDr. Petr Džubák, Ph.D.

Palacký University Olomouc

Faculty of Medicine and Dentistry

Doctoral programme / field:
Pediatrics / Pediatrics