Regulace aktivity nádorového supresoru p53 syntetickými inhibitory CDK

Bc. Kateřina Growková

Master's thesis

Regulation of the p53 tumour suppressor activity by synthetic inhibitors of CDKs

Abstract:

Nádorový supresor p53 je důležitým regulátorem buněčné odpovědi na poškození DNA a je aktivován cytotoxickou chemoterapií a radioterapií používanou v léčbě nádorových onemocnění. V maligních nádorech však obvykle bývají dráhy zodpovědné za aktivaci p53 narušeny a to umožňuje nádorovým buňkám přežít i za podmínek, kdy je jejich DNA léčbou značně poškozena. Nalezením cest vedoucích k aktivaci p53 by mohlo být dosaženo lepší odpovědi nádorových buněk na klasickou chemoterapii a radioterapii. Bylo zjištěno, že protein p53 může být aktivován i negenotoxickými stimuly, např. inhibicí transkripce po působení syntetických inhibitorů cyklin-dependentních kináz (CDK) a některé práce naznačují, že při současném působení inhibitorů CDK a poškození DNA může v nádorových buňkách dojít k tzv. superaktivaci p53. Cílem diplomové práce je ověřit tyto výsledky v kontextu různých forem poškození DNA a nalezení nejúčinnějších kombinací vhodných pro případné klinické testování.

Abstract:

The p53 tumor suppressor is an important regulator of cellular DNA damage response and it is activated by cytotoxic chemotherapy and radiotherapy used in cancer treatment. However, signaling pathways responsible for p53 activation are commonly impaired in malignant tumors, which allows cancer cell survival even if DNA is damaged by the treatment. By enhancing the activity of signaling pathway responsible for p53 activation it might be possible to increase the effect of the conventional chemotherapy and radiotherapy. It is known that p53 can also be activated by non-genotoxic stimuli, for example by the inhibition of transcription in response to cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors. The current literature indicates that combination of CDK inhibitors and certain DNA damaging agents could cause so-called p53 superactivation in tumor cells. The aim of the thesis is to verify these results in context of different forms of DNA damage and to find the most efficient combinations suitable for possible future clinical testing.

Keywords

Nádorový supresor p53, inhibitor cyklin-dependentních kináz, RNA polymeráza II, transkripční aktivita, maligní melanom, Tumor suppressor p53, cyclin-dependent kinases inhibitor, RNA polymerase II, transcriptional activity, malignant melanoma

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 12. 5. 2015

Thesis defence

• Date of defence: 3. 6. 2015
• Supervisor: Mgr. Stjepan Uldrijan, CSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Experimental Biology / Molecular Biology and Genetics