Triterpenoids with Anticancer Properties and Their Mechanism of Action

Mgr. Lucie BORKOVÁ

Doctoral thesis

Abstract:

Pentacyklické triterpeny jsou přírodní sloučeniny produkované velkým množstvím živých organismů, například houbami, řasami, mořskými bezobratlými živočichy a nejšastěji rostlinami. Jakožto sekundární metabolity nejsou součástí hlavních metabolických drah a jejich rolí je zřejmě ochrana svých producentů před různými chorobami a škůdci, což může být potvrzeno faktem, že mají velké množství biologických účinků, jsou např. protirakovinné, antivirální, antibakteriální, antifunglální a protizánětlivé. Navzdory jejich nízké toxicitě a jednoduché dostupnosti z přírodních zdrojů je klinické použití triterpenů výrazně limitováno jejich vyššími hodnotami IC50 a horšími farmakologickými vlastnostmi, než mají v současnosti používaná léčiva. Existuje řada přístupů, jak zvýšit aktivitu a zlepšit biodostupnost přírodních triterpenů; jedním z nejúčinnějších je příprava jejich semi-syntetických derivátů s vyšší selektivitou a vhodnějšími farmakologickými vlastnostmi. Cílem mojí práce, která je součástí tohoto výzkumu, bylo připravit semi-syntetické triterpenoidy vhodnější pro potenciální klinické použití. Práci je možno rozdělit na tři hlavní témata, všechny se týkají modifikace triterpenoidů na A-kruhu: (I) Syntéza a protirakovinné účinky triterpenoidních thiazolů; (II) Cytotoxické triterpenoidy substituované v poloze 2 a (III) Příprava nových derivátů kyseliny betulinové pomocí Suzuki-Miyaura cross-couplingu.

Abstract:

Pentacyclic triterpenes are natural compounds produced by the majority of living organisms and may be found especially in fungi, algae, marine invertebrates, and most commonly in plants. Being secondary metabolites, they are not a part of the main metabolic pathways and it seems that their role is to protect their producers from various diseases. This may be confirmed by the fact that many triterpenes are anticancer, antiviral, antibacterial, antifungal, antiparasitic, and anti-inflammatory, etc. Despite their low toxicity and good availability from the natural resources, their clinical use is still limited by their higher values of IC50 and worse pharmacological properties than in the currently used therapeutics. Several approaches have been used to increase the activity and to improve the bioavailability of natural triterpenes. Among the most important is to prepare their semi-synthetic derivatives with higher selectivity and better pharmacological properties. As a part of this research, my thesis was focused on the preparation of new semi-synthetic triterpenoids more suitable for the potential clinical use. This work may be divided into three major topics: (I) Synthesis and anticancer properties of triterpenoid thiazoles; (II) Cytotoxic triterpenoids substituted in the position 2; (III) Preparation of new betulinic acid derivatives by Suzuki-Miyaura cross-coupling.

Keywords

triterpeny, triterpenoidy, cytotoxická aktitiva, farmakologické vlastnosti, thiazoly, substituce, Suzuki-Miyaura cross-coupling

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 10. 9. 2018

Thesis defence

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry