Matrixmetalloproteinázy v imunopatogeneze roztroušené sklerózy

MUDr. Yvonne Benešová, Ph.D.

Doctoral thesis

Matrix metalloproteinases in the immunopathogenesis of multiple sclerosis

Abstract:

Matrix metalloproteinázy (MMPs) hrají důležitou roli imunopatogenezi roztroušené sklerózy (RS). Významně se podílí na progresi zánětlivého procesu, porušení hemato-encefalické bariéry (HEB), formování zánětlivých RS lézí a demyelinizaci. Cílem této studie bylo určit asociační vztah genetických polymorfismů (-1562C/T, R+279Q) lokalizovaných v genu pro matrix metalloproteinázu-9 (MMP-9) a polymorfismů (-1306C/T, -1575G/A) v genu pro matrix metalloproteinázu-2 (MMP-2) s rizikem rozvoje RS; nalézt možné rozdíly mezi pohlavími; a zjistit, zda ovlivňují tíži onemocnění a stupeň postižení. Stanovit hladiny MMP-9, MMP-2 a jejich tkáňových inhibitorů v séru a zhodnotit jejich vztah ke klinickému průběhu, stupni postižení a tíži onemocnění. Do studie bylo zařazeno 244 pacientů s RS, diagnostikovanou dle Mc Donaldových kriterií, kontrolní soubor byl tvořen 132 zdravými jedinci. Byla nalezena signifikantní asociace polymorfismu (-1562 C/T) v genu pro MMP-9 s vyšším rizikem rozvoje RS, zejména u žen. Nebyla nalezena asociace vyšetřených genetických polymorfismů s tíží onemocnění ani stupněm postižení. Bylo prokázáno signifikantní zvýšení MMP-9, MMP-9/TIMP-1 u RS, zejména relabující formy onemocnění. Odráží stupeň zánětlivého postižení a porušení HEB. Dále bylo prokázáno signifikantní zvýšení MMP-2, MMP-2/TIMP-2 u progresivní formy onemocnění a byla nalezena korelace MMP-2, MMP2/TIMP2 s tíží onemocnění a stupněm postižení. Je známkou větší destrukce nervové tkáně v chronických lézích. Z našich závěrů vyplývá, že MMPs jsou slibným biologickým markerem, jejich význam v patofyziologii RS a využití v klinické praxi však ještě musí být ověřeno v dalších studiích.

Abstract:

Matrix metalloproteinases are notable contributors to neuroinflammation and blood brain barrier disruption in multiple sclerosis (MS). The aim of the study was to investigate the association of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) (-1562C/T, +279R/Q) and matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) (-1575G/A, -1306C/T) gene polymorphisms with multiple sclerosis (MS) susceptibility, gender differences and disability. We determined the serum levels of MMP-9, MMP-2, and their tissue inhibitors (TIMP-1) and (TIMP-2), and investigated their possible relations to type, disability, and severity of MS. The study group consisted of 244 patients with definite MS according to the McDonald criteria, the control group consisted of 132 healthy volunteers. We confirmed that the genotypes and alleles of MMP-9 -1562C/T gene polymorphism were associated with higher MS susceptibility, and with higher MS susceptibility in female patients. No association of the studied gene polymorphisms with disability and severiny was found. We confirmed that metalloproteinases are useful biological markers in MS, providing information about the clinical type, disability, and severity of the disease and which help clarify the pathological mechanisms of the disease. Their impact on the understanding of the pathophysiology of MS and on the practical management of MS patients, remains, however, to be established.

Keywords

genetický polymorfismus, matrix metalloproteináza-2, matrix metalloproteináza-9, roztroušená skleróza, tkáňové inhibitory metalloproteináz gene polymorphism, matrix metalloproteinase- 2, matrix metalloproteinase- 9, multiple sclerosis, tissue inhibitors of metalloproteinases

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 14. 5. 2009

Thesis defence

• Date of defence: 22. 6. 2009
• Supervisor: prof. MUDr. Zdeněk Kadaňka, CSc.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Neurology (4-years) / Neurology