Syntéza a studium reaktivity derivátů pyrazolu s potenciální biologickou aktivitou

Mgr. Lukáš JEDINÁK

Doctoral thesis

The synthesis and reactivity of pyrazole derivatives with potential biological activity

Abstract:

V předložené práci je popsána syntéza nových heterocyklických sloučenin, jejichž struktura je podobá účinnému inhibitoru cyklin-dependentních kinas - pyrazolu CAN508, jenž prokázal cytostatické účinky na několik nádorových linií. V průběhu řešení disertační práce byly připraveny látky strukturně odvozené od pyrazolu CAN508. První skupinu nových látek tvoří bisheterocyklické sloučeniny obsahující aminopyrazolový a benzimidazolový cyklus. Tyto látky byly získány několikastupňovou syntézou z 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)acetonitrilu. Sekvence reakcí zahrnuje adici sirouhlíku, methylaci, Mitsunobovu alkylaci, substituci thiomethylové skupiny primárními či sekundárními aminy a nakonec cyklizaci s hydrazinem. Druhou skupinu tvoří pyrazolopyrimidiny, které byly připraveny velice efektivní a regioselektivní multikomponentovou reakcí. V poslední skupině jsou pyrazoly připravené Suzukiho reakcí N-(4-brom-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)acetamidu s různými arylboronovými a styrylboronovými kyselinami. Mezi nově připravenými heterocykly bylo několik účinných inhibitorů CDK2/cyklin E, jejichž aktivita je srovnatelná s pyrazolem CAN508, některé látky byly o něco málo účinnější. Dvě nové sloučeniny způsobovali 50 % inhibici buněčného růstu nádorových buněk K562 (leukémie) a MCF7 (karcinom prsu) v koncentracích od 20 po 60 uM.

Abstract:

The synthesis of new derivatives of pyrazole CAN508, which is known potent inhibitor of cyclin-dependent kinases, is described. Cyclin-dependent kinases (CDK) are group of enzymes, which play an essential role in the regulation of cell division. Deregulated activity of CDK is seen in many cancer diseases. Therefore, CDK were proposed as suitable target in novel anticancer therapy. Since pyrazole CAN508 represents good starting point for the development of novel CDK inhibitors with potential anticancer activity, a series of structurally related heterocycles were synthesized, and their biological activity was evaluated. The first group of compounds contains both benzimidazole and pyrazole core. They were obtained via multi-step synthesis starting from 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)acetonitrile. The first step was addition of carbon disulfide, followed with methylation, Mitsunobu alkylation, substitution of thiomethyl group by an amine and cyclisation using hydrazine. Second group of compounds (pyrazolopyrimidines) was prepared via efficient and highly regioselective multi-component reaction. Suzuki reaction of brominated pyrazole with aryl(styryl)boronic acids lead to the last goupr of pyrazole derivatives. Few of the prepared compounds showed an interesting biological activity. Several compounds inhibits 50 % of CDK2/E activity at concentrations ranging from 20 to 60 uM. Two substances from the first group proved anticancer activity in vitro. Pyrazole X cause 50% growth inhibition of cancer cells at concentration of 20 uM (K562) and 33 uM (MCF7). This represent slightly improved in vitro anticancer activity in comparison with CAN508.

Keywords

pyrazol, aminopyrazol, pyrazolopyrimidin, CDK, biologická aktivita

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 17. 7. 2014

Accessible from:: 17. 7. 2014

Thesis defence

• Date of defence: 27. 8. 2014

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry