Cyklické dinukleotidy (modulátory signální dráhy cGAS-STING) a jejich využití v terapii virových infekcí

Bc. Jana Bednářová

Master's thesis

Cyclic dinucleotides (modulators of the cGAS-STING signal pathway) and their application in the therapy of viral infections

Abstract:

Orthoflaviviry představují významnou skupinu RNA virů způsobujících závažná one-mocnění člověka. Virus klíšťové encefalitidy (VKE) patří mezi neurotropní orthofla-viviry rozšířené v Evropě a Asii a představuje rostoucí zátěž pro veřejné zdraví. K přenosu viru dochází při sání infikovaného klíštěte, které působí jako vektor viru, nebo alimentární cestou prostřednictvím infikovaných mléčných produktů. Infekce VKE probíhá typicky dvoufázově, kdy po počátečních chřipkových příznacích a obdo-bí klidu nastupuje závažná neurologická fáze v podobě encefalitidy či meningoencefa-litidy. Přestože je k dispozici účinná vakcinace, specifická antivirová léčba dosud není dostupná. Perspektivní terapeutický přístup představuje stimulace vrozené imunitní odpovědi prostřednictvím dráhy cGAS-STING, jejíž aktivace vede k produkci interfe-ronů typu I a navození antivirového stavu buněk. Tato diplomová práce se zabývá testováním syntetických cyklických dinukleotidů, které slouží jako agonisté proteinu STING, jakožto potenciálních antivirotik proti VKE. Výsledky práce prokazují významnou biologickou aktivitu těchto molekul v podmínkách in vitro i in vivo. Mechanismus účinku byl ověřen sledováním produkce interferonů typu I a prozánětlivých cytokinů po ošetření buněk testovanými látkami. Závěrečná fáze práce potvrzuje terapeutický potenciál těchto agonistů na myším in-fekčním modelu, kde profylaktické podání testovaných látek vedlo k výraznému zvý-šení přežití po infekci VKE. Tato zjištění naznačují, že farmakologická modulace dráhy STING představuje slibnou strategii pro prevenci a léčbu orthoflavivirových infekcí.

Abstract:

Orthoflaviviruses represent a significant group of RNA viruses that cause serious human diseases. Tick-borne encephalitis virus (TBEV) is a neurotropic orthofla-vivirus widespread across Europe and Asia, posing a growing burden on public health. Transmission occurs through the bite of an infected tick, which acts as the virus vector, or via the alimentary route through contaminated dairy products. TBEV infection typically follows a biphasic course, where initial flu-like symptoms and a period of remission are followed by a severe neurological phase in the form of en-cephalitis or meningoencephalitis. Although effective vaccines are available, specific antiviral treatment has not yet been developed. A promising therapeutic approach involves stimulating the innate immune response via the cGAS-STING pathway, the activation of which leads to the production of type I interferons and the induction of an antiviral state in cells. This master's thesis investigates synthetic cyclic dinucleotides acting as STING ago-nists as potential antiviral therapeutics against TBEV. The results demonstrate sig-nificant biological activity of these molecules under both in vitro and in vivo condi-tions. The mechanism of action was verified by monitoring the production of type I interferons and proinflammatory cytokines following treatment with the test com-pounds. The final phase of the study confirms the therapeutic potential of these ago-nists in a mouse infectious model, where prophylactic administration of the tested compounds led to a substantial increase in survival rates after TBEV infection. These findings suggest that pharmacological modulation of the STING pathway represents a promising strategy for the prevention and treatment of orthoflavivirus infections.

Keywords

Virus klíšťové encefalitidy/tick-borne encephalitis virus, klíšťová encefalitida/tick-borne encephalitis, cyklické dinukleotidy/cyclic dinucleotides, signální dráha cGAS-STING/cGAS-STING signaling pathway, vrozená imunita/innate immunity, interferony/interferons

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 14. 5. 2026

Thesis defence

• Date of defence: 12. 6. 2026
• Supervisor: doc. RNDr. Luděk Eyer, Ph.D.
• Reader: Mgr. Zuzana Beránková, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Virology / Virology