Molekulární biofyzika a farmakologie nových protinádorově účinných metalofarmak

Mgr. Michaela FRÝBORTOVÁ

Disertační práce

Molecular Biophysics and Pharmacology of a New Antitumor Metallopharmaceuticals

Anotace:

Cisplatina patří k nejrozšířenějším a nejběžněji používaným cytostatikům na světě. Velkého úspěchu dosahuje při léčbě nádorů varlat, vaječníku a močového měchýře. Přes její obrovský úspěch na poli léčby nádorových onemocnění se dostavují nežádoucí vedlejší účinky na organismus pacienta a často se setkáváme s problémem rezistence vůči tomuto cytostatiku při jeho opakovaném podání. Závažná omezení při léčbě vedla k syntéze nových platinových komplexů a v souvislosti s tím se přikládal stále větší důraz na pochopení mechanismu účinku těchto léčiv. Druhý izomer cisplatiny, transplatina, je z hlediska protinádorového účinku inaktivní, později ale byla objevena řada komplexů s trans-geometrií odstupujících ligandů se slibnou protinádorovou aktivitou, působících na širší spektrum nádorových buněk in vitro a dokonce i aktivních v buňkách rezistentních k cisplatině.V předložené práci byl studován mechanismus účinku nového komplexu odvozeného od klinicky neefektivní transplatiny, jmenovitě trans-[Pt(NH2CH3)2Cl2].Byla také studována stabilita 1,3-GNG vnitrořetězcového můstku tvořeného trans-[Pt(NH2CH3)2Cl2] ve dvouřetězcové DNA, který patří k hlavním aduktům vytvořeným tímto komplexem na DNA.Poslední část doktorského studia byla zaměřena na studii role proteinu STAT3 (přenašeč signálu a aktivátor transkripce 3) v mechanismu biologického působení vybraných komplexů platiny.

Abstract:

Cisplatin belongs to one of the most widespread and most commonly used cytostatics in the world. A great success is achieved in the treatment of testicular, ovarian and bladder cancers. Despite its huge success in the treatment of cancer, adverse side effects have been observed on a patient and often problems are encountered in terms of acquired resistance during repeated administration. Severe limitations associated with the treatment led to the synthesis of new platinum complexes with an increasing emphasis on understanding the mechanism of action of these drugs. The other isomer of cisplatin, transplatin is inactive in terms of antitumor effect, but later a number of complexes with trans geometry of leaving ligands were discovered with a promising anti-tumor activity, acting on a wider spectrum of tumor cells in vitro and even effective in cells resistant to cisplatin. In the present work, we studied the mechanism of action of the new complex derived from clinically ineffective transplatin, namely trans-[Pt(NH2CH3)2Cl2]. The stability of 1,3-GNG intrastrand cross-link formed by trans-[Pt(NH2CH3)2Cl2] in double stranded DNA was studied. The last part of the doctoral studies was focused on the study of the role of protein STAT3 (signal transmitter and activator of transcription 3) in the mechanism of action of selected platinum complexes.

Klíčová slova

cisplatina, transplatina, DNA, antisense, antigene, STAT3

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 17. 7. 2014

Zveřejnit od: 17. 7. 2014

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 27. 8. 2014
• Vedoucí: prof. RNDr. Viktor Brabec, DrSc.

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Přírodovědecká fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Fyzika / Biofyzika