Photoremovable Chiral Auxiliary and Effect of ring size on Photo-Favorskii reaction

Viju Balachandran Kammath, M.Sc.

Doctoral thesis

Abstract:

Abstrakt Tato disertační práce se zaměřuje na studium a aplikace fotolabilních chránicích skupin. V první části práce je krátce popsáno jejich použití, druhá část je krátkým přehledem o použití chirálních pomocných skupin u asymetrických Dielsových-Alderových reakcí. Třetí část práce představuje nový koncept použití benzoinové skupiny jako fotolabilní chirální pomocné skupiny (PCA). K tomuto účelu je využito stereogenní centrum v molekule benzoinového chromoforu, jehož existence je v jiných aplikacích považována za nevýhodu. Enantioselektivní Dielsova-Alderova reakce mezi cyklopenta-1,3-dienem a (S)-benzoinyl esterem kyseliny akrylové nebo jeho 2-methoxy derivátem poskytovala cykloadukty, které po ozáření uvolňovaly odpovídající kyselinu s vysokou stereoselektivitou. Selektivita cykloadiční reakce byla ověřována za různých teplot a za proměnlivého obsahu katalyticky působící Lewisovy kyseliny (SnCl4, TiCl4, EtAlCl2). Enantioselektivita vzniku exo-cykloaduktu přesahovala 95 % v případě reakce methoxy derivátu při -78 oC a v přítomnosti SnCl4 jako Lewisovy kyseliny. Reakce prováděné s využitím Lewisovy kyseliny adsorbované na povrch silikagelu a s katalyzátorem obsahujícím 2-naftol modifikovaný EtAlCl2 neposkytovaly dobrou selektivitu. Reakce prováděná ve vodě probíhalaúčinně díky působení hydrofobního efektu, selektivita reakce však byla velmi nízká. Experimentálně získané výsledky byly podpořeny výsledky teoretického modelování, které ukázaly, že koordinace Lewisovy kyseliny s atomy kyslíku je zodpovědná za zvýšenou selektivitu reakce. Čtvrtá kapitola disertace se zaměřuje na studium vlivu velikosti cyklu na průběh foto-Favorského reakce derivátů hydroxybenzocykloalkanonů. Foto-Favorského přesmyk, typický pro 4-hydroxyfenacyl deriváty, byl studován na zmíněných hydroxybenzocykloalkanonech, které obsahovaly acetát nebo mesylát jako odstupující skupinu v -pozici vůči karbonylu. Ozařování sloučenin v rozpouštědle obsahujícím proměnlivá množství acetonitrilu a vody poskytovalo čtyři rozdílné produkty – produkty fotosolvolýzy a fotoredukce spolu s produkty foto-Favorského reakce a benzylalkoholem. Bylo zjištěno, že zastoupení těchto produktů závisí na napětí kruhu reagující látky a složení rozpouštědla. Systém obsahující pětičlenný cyklus poskytoval přímo produkt fotochemicky indukované solvolýzy spolu s malým množstvím produktu fotoredukce, což naznačuje, že vysoce napjatý pětičlenný cyklus nemůže poskytovat spirodiendion, meziprodukt foto-Favorského reakce. V řadě pěti až osmičlenných derivátů podíl fotoindukované solvolýzy klesal, zatímco rostl podíl produktů foto-Favorského reakce, jejichž vznik je spojen s kontrakcí cyklu. Osmičlenný cyklický derivát nevykazoval téměř žádné napětí kruhu a jeho fotochemické chování bylo téměř shodné s mateřským 4-hydroxyfenacylovým chromoforem. Produkt foto-Favorského reakce byl získán ve více než 90% výtěžku. Účast tripletového excitovaného stavu na fotochemické reakci byla potvrzena experimenty se zhášeči. Byla rovněž provedena studie s isotopově značenými sloučeninami, která potvrdila domněnku, že molekula vody v reakci vystupuje jako nukleofil. Počítačové modelování reakce a výsledky laserové zábleskové fotolýzy podpořily experimentální výsledky.

Abstract:

Abstract This dissertation is focused on the study and applications of photoremovable protecting groups. The first part of this thesis briefly describes the use of some well-known photoremovable protecting groups. The second part is a short review on asymmetric Diels-Alder reaction mediated by chiral auxiliaries. The third chapter introduces a novel concept where a benzoin chromophore is used as a photoremovable chiral auxiliary (PCA). The stereogenic carbon in benzoin, which is considered to be the major disadvantage for the chromophore applications, was utilized for this purpose. The enantioselective Diels-Alder reaction performed with cyclopentadiene and enantiopure (S)-benzoinyl acrylate ester or its 2-methoxy derivative furnished the cycloadduct, which released the acids with excellent stereoselectivity upon photolysis. The selectivity was tested by performing the cycloaddition reaction at various temperatures and varying equivalences of SnCl4, TiCl4, EtAlCl2 as the Lewis acid catalyst. Greater than 95% exo enantioselectivity was observed for the methoxy derivative at -78 oC and with SnCl4 as a Lewis acid. Reactions carried out with Lewis acids adsorbed on silica gel and with naphthol modified EtAlCl2 catalyst did not render good selectivity. Reactions performed in water were found to be efficient as a result of hydrophobic effects despite the fact that the selectivity was poor. The experimental results are supported by theoretical calculations showing the co-ordination between Lewis acids and the the oxygen atoms (the carbonyl group of an ester; the methoxy and carbonyl groups of the phenacyl group) was responsible for the enhanced selectivity. The fourth chapter focuses on the effect of ring size on photo-Favorskii reaction in hydroxybezocycloalkanone derivatives. The photo-Favorskii rearrangement typical for 4-hydroxyphenacyl derivatives has been tested on a series of hydroxybenzocycloalkanones possessing acetate and mesylate as leaving groups at the α-position of the carbonyl. Irradiation at different water/acetonitrile solvent mixtures resulted in four different products produced by photoinduced reduction or solvolysis along with the rearranged photo-Favorskii photoproduct and benzyl alcohol. The product ratio was found to depend on the ring strain and the solvent properties. A 5-membred cyclic system gave explicitly a photoinduced solvolysis product along with minor amounts of a photoreduction product, indicating that the highly strained cyclic system cannot provide the Photo-Favorskii intermediate, spirodienedione. In 5–8-membered analogues, the photoinduced solvolytic product ratio decreased, and photo-Favorskii ring-contraction products were formed predominantly. An 8-membered-ring derivative was strain free and provided almost the same chemistry as the parent pHP chromophore; the photo-Favorskii product was obtained in >90% yield. The triplet state origin of the transformation was confirmed by quenching experiments. Isotope labelling study was performed to confirm the assumption that water acts as a nucleophile. Theoretical calculation and laser flash photolysis studies were done to support the experimental results.

Keywords

Fotochemie, asymetrická Dielsova-Alderova reakce, Fotochemicky odstranitelná chirální pomocná látka, foto-Favorského reakce, hydroxybezocycloalkanony Photochemistry, Photoremovable protecting groups, Asymmetric Diels-Alder reaction, Photoremovable chiral auxiliary, Photo-Favorskii reaction, Hydroxybezocycloalkanones.

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 2. 5. 2012

Thesis defence

• Date of defence: 14. 9. 2012
• Supervisor: prof. RNDr. Petr Klán, Ph.D.
• Reader: doc. Ing. Stanislav Böhm, CSc., prof. Ing. Radim Hrdina, CSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry (4-years) / Organic Chemistry