Syntéza a hodnocení potenciálních inhibitorů acetylcholinesterázy

Mgr. Aleš Kroutil, Ph.D.

Doctoral thesis

Synthesis and evaluation of potential acetylcholinesterase inhibitors

Abstract:

Inhibitory AChE se používají jako léčiva pro symptomatickou léčbu pacientů tr-pících Alzheimerovou chorobou (AD). Na základě výzkumu patogeneze AD byla na-vržena a v některých případech i zavedena do praxe nová léčiva, cílící na patofyzio-logické změny spojené s AD. Zejména se jedná o látky působící proti α-amyloidním plakům. Při vývoji substance, zamýšlené pro klinického hodnocení je třeba brát v úvahu mnoho legislativních požadavků, zejména v oblasti kvality a výroby. To může během pozdějších fází vývoje zamezit nutnosti opakování některých studií a urychlit tak vý-voj. Syntetizováno, charakterizováno a otestováno na inhibiční aktivitu bylo celkem 54 nových látek. V rámci použitých syntetických metod bylo připraveno dalších 36 látek, dosud nepopsaných v dostupné literatuře. Testované sloučeniny mají společný fragment – alkyl-N-fenylkarbamát s tím, že na opačné straně molekuly obsahují ba-zickou část v podobě cyklického aminu. Pro syntézu podstatné části derivátů byla použita Mannichova kondenzace. Některé ze syntetizovaných látek překonávají ve své účinnosti rivastigmin, dvě z nich se účinností řádově blíží galanthaminu.

Abstract:

AChE inhibitors are used as drugs for the symptomatic treatment of patients suffe-ring from Alzheimer's disease (AD). Based on research of the pathogenesis of AD, new drugs targeting the pathophysiological changes associated with AD have been designed and in some cases introduced into practice. In particular, these are sub-stances that act against α-amyloid plaques. When developing a substance intended for clinical evaluation, many legislative requirements must be taken into account, especially in the area of quality and manu-facturing. We can avoid can avoid the need to repeat some studies during later stages of development and thus speed up development. A total of 54 new substances were synthesized, characterized and tested for inhibitory activity. As part of the synthetic methods used, another 36 substances, not yet described in the available literature, were prepared. The tested compounds have a common fragment – alkyl-N-phenylcarbamate – and on the opposite side of the molecule they contain a basic part in the form of a cyclic amine. Mannich condens-ation was used for the synthesis of a substantial part of the derivatives. Some of the synthesized substances surpass rivastigmine in their effectiveness, two of them are close to galanthamine in effectiveness.

Keywords

Acetylcholinesteráza, Butyrylcholinesteráza, Alzheimerova choroba, Legislativa, Mannichova kondenzace, Karbamáty

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 12. 2. 2024

Thesis defence

• Date of defence: 27. 3. 2024
• Supervisor: prof. RNDr. Jozef Csöllei, CSc.
• Reader: doc. PharmDr. Oldřich Farsa, Ph.D., doc. PharmDr. Jindra Valentová, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Pharmacy

Doctoral programme / field:
Medicinal Chemistry / Medicinal Chemistry