Současné možnosti a limitace personalizované medicíny v dětské onkologii

MUDr. Kristýna Polášková, Ph.D.

Doctoral thesis

Current possibilities and limitations of personalizet treatment in pediatric oncology

Abstract:

Úvod. Nádorová onemocnění v dětském věku patří mezi velmi vzácná onemocnění. I přes velký pokrok v dětské onkologii stále pro některé pacienty neexistuje vhodná účinná léčba. Jednou z možných cest je detailní poznání biologie konkrétního nádorového onemocnění u konkrétního pacienta a na základě těchto výsledků je potom možné navrhnout léčbu na míru danému pacientovi. Metody. V rámci práce byly zpracovány analýzy dvou souborů pacientů. Soubor č. 1: 70 pacientů s vysoce rizikovými solidními tumory, kteří byli podrobně vyšetřeni a léčeni 2003-2015 a byl jim nabídnut individualizovaný přístup. Soubor č. 2: 51 pacientů s diagnózou vysoce rizikového refrakterního nebo relabovaného sarkomu, kteří byli vyšetřeni, prezentováni na molekulárním „tumor board“ a léčeni personalizovaným přístupem v období 5/2004-3/2020. K sumarizaci dat byla použita základní popisná statistika. K hodnocení efektivity různých léčebných principů byla použita analýza přežití pomocí Coxových modelů a řada jejich rozšíření. Výsledky. Soubor č. 1: Metronomická léčba snižuje riziko relapsu/progrese zhruba na polovinu ve srovnání s pozadím tvořeným ostatními modalitami a obdobími úplně bez individualizované léčby (HR 0.46 pro relaps/progresi, p=0.017). „Repurposed drugs“ a cílené léky neovlivňují významně riziko progrese, ale snižují riziko úmrtí. Lokální léčba nemá vliv na progresi onemocnění, ale může poskytnout určitý čas potřebný pro jiné léčebné modality či přístupy. Soubor č. 2: celkové přežití v rámci tohoto souboru velmi rizikových pacientů je pro 5-leté přežití 65.4%. V rámci skupiny bylo potvrzeno vyšší riziko úmrtí u pacientů s iniciálně přítomnými metastázami (5-leté OS 43.4% vs. 86.4%, p=0.003). Lokální kontrola onemocnění má pozitivní vliv ve smyslu celkového přežití. Pro léčbu těchto rizikových pacientů má význam současné použití více léků ve srovnání s monoterapií v EFS i v OS. Závěr. Personalizovaná léčebná a diagnostická strategie v rámci našeho souboru prokázala velmi slušné celkové přežití s ohledem na rizikovost pacientů. Dále nabízí další možnosti jako je například upřesnění diagnózy, nižší toxicita, nebo ambulantní léčba. Hlavní limitací tohoto přístupu zůstává nedostatek dat k podávaným lékům, méně možností statistického zpracování a klinických studií. Další výzkumy v oblasti personalizované medicíny, jak v diagnostickém a statistickém směru, tak v terapeutické oblasti, v budoucích letech nepochybně přinesou další zajímavé poznatky.

Abstract:

Background. Cancer in childhood is an orphan disease. Regardless the great success in treatment over decades, there are still some patients without effective treatment. One of the new approaches is detailed examination of the biology of a particular cancer of the patient and depending on the results a personalized treatment can be proposed. Methods. Two sets of patients were analyzed. Set #1: Seventy patients with high-risk solid tumors were examined and treated during period 2003 to 2015. They were given an individualized treatment. Set #2: Fifty-one patients with a diagnosis of high-risk refractory or relapsed sarcoma who were examined, discussed on multidisciplinary molecular "tumor board" and treated with personalized approach over period May 2004 to March 2020. Basic descriptive statistics were used to summarize the data. Survival analysis using Cox models and number of their extensions were used to evaluate the effectiveness of various treatment principles. Results. Set #1: Metronomic treatment reduces the risk of relapse/progression about half compared to the background of other modalities and periods without individualized treatment (HR 0,46 for relapses, p=0,017). Repurposed drugs and targeted drugs did not significantly affect the risk of progressive disease, but they reduce the risk of death. Local treatment did not affect disease progression but may provide some time for other treatment modalities or approaches. Set #2: Fiveyear overall survival within this group of high-risk patients is 65.4%. Patients with metastatic disease at diagnosis are at higher risk of death (Five-year OS 43.4% vs. 86.4%, p=0.003). Local disease control had positive effect in terms of overall survival. The concomitant use of drug combination compared to monotherapy is more convenient for the treatment of these high-risk patients in both EFS and OS. Conclusions. Personalized treatment strategy is a promising concept, which has demonstrated a very promising improvement of overall survival in patients with high-risk solid tumors. The new methods of molecular biology offer diagnostic tools which are used in treatment decision. Substantially lower toxicity and the possibility of outpatient management are highly appreciated by the patients. The main limitations of this approach remain the lack of efficacy data for drug monotherapy and combinations and limited possibilities for statistical processing and clinical trials. Further research on field of personalized medicine both in the diagnostics and statistical methods, as well as in the therapeutic field will undoubtedly bring lot of new interesting findings in the future.

Keywords

Personalizovaná medicína, cílená léčba, sarkom, Coxův model, smíšené modely, metronomická chemoterapie, celoexomové sekvenování

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 24. 2. 2021

Thesis defence

• Date of defence: 19. 10. 2021
• Supervisor: prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., MUDr. Michal Kýr, Ph.D.
• Reader: prof. PharmDr. Petr Babula, Ph.D., doc. MUDr. Hubert Mottl, CSc.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Oncology and Hematology / Solid Tumors