Synthesis of D-Glucosamine Derivatives and their Reactivity Study at Position 1, 2, and 3

Mgr. Tomáš RUČIL

Doctoral thesis

Abstract:

Předložená práce je zaměřena na syntézu a studium nových derivátů s potenciální biologickou aktivitou vycházejících ze struktury D-glukosaminu. D-glukosamin je všeobecně znám jako molekula s širokým spektrem vlastností. Je prekurzorem glykosaminoglykanů, což jsou stavební prvky chrupavek, či je obsažen v polymerní struktuře hyaluronové kyseliny. Tento polymer je důležitý pro své antibakteriální či hojivé účinky; své využití našel i v prostředcích pečující o pleť. Další, z pohledu lidstva velmi důležitou, vlastností, je inkorporace D-glukosaminu do skeletu peptidoglykanu. Tyto makromolekuly jsou základní stavební jednotkou buněčných stěn bakterií. Bylo zjištěno, že narušení tvorby buněčných stěn vede k přerušení reprodukce bakteriálních buněk. Tento princip antibakteriální léčby využívají mnohá antibiotika, jako například penicilin. Z výše zmíněných užitečných vlastností D-glukosaminu si tato práce klade za cíl přípravu nových derivátů, které by mohly rozšířit tuto stále se rozvíjející oblast. Diskuzní část je rozdělena do tří základních částí. První část je věnována cyklizačním reakcím, kde cyklus může být uzavřen mezi dusíkem na uhlíku C2 a anomerním uhlíkem C1 (produkt B) anebo alternativně je cyklus uzavřen přes uhlík C3 (produkt C). Během výzkumu byly připraveny výchozí látky a intermediáty, které umožňovaly cyklizační reakce, avšak samotná cyklizace probíhala buďto velmi problematicky anebo prakticky vůbec. Dále byla syntéza významně komplikována tvorbou anomerů v takřka každém reakčním kroku, kde následná separace byla zdlouhavá díky podobným fyzikálně-chemickým vlastnostem látek. Prostřední část je zaměřena na přípravu a studium reaktivity derivátu D-glukosaminu D s volnou hydroxy skupinou. Byly navrženy a optimalizovány dvě reakční cesty vedoucí k derivátu D. Následně byl meziprodukt D podroben alkylačním a oxidačním reakčním krokům. Během Fukuyama-Mitsunobu alkylace bylo zjištěno, že vzniká trojčetný aziridinový kruh E jakožto významný vedlejší produkt. Formace aziridinu nastává ovšem jen v případě, když byl k ochránění C4 a C6 hydroxy skupiny využit aceton dimethylacetal. Oxidace sloučeniny D vedla ke keto derivátu F, který byl následně podroben kondenzačním reakcím. Tyto reakce avšak nevedly k očekávaným produktům. Třetí část práce, co do počtu nově připravených sloučenin, nejúspěšnější, je zaměřena na syntézu 2,3 - altropyranosidů H z dinosylovaného derivátu G. Tato skupina látek není nijak zvlášť prozkoumána, dosud známé syntézy zahrnují mnoho reakčních kroků s kolísavými výtěžky. Naproti tomu náš postup nabízí jednoduchou a univerzálně použitelnou metodu vycházející z komerčně dostupného N-acetyl glukosaminu pro přípravu 2,3- diaminoaltropyranosidů H s velmi dobrými výtěžky.

Abstract:

The submitted thesis is focused on the synthesis and study of new potentially biologically active derivates, based on the D-glucosamine motif. D-glucosamine is well known molecule with plenty of interesting properties. It is a precursor of glucosaminoglycans, which are building units of cartilages or it can be found in the polymer structure of hyaluronic acid. This polymer is important for its antibacterial or healing effect; it is also a component of skin-care products. Moreover, the structure of D-glucosamine is incorporated into the skeleton of peptidoglycan. Such molecules are building units of bacteria cell walls. It has been found, that disruption of cell wall formation process leads to inhibition of bacteria reproduction. Lots of antibiotics, such as penicillin, use this mechanism of action. It is obvious, that D-glucosamine found the application in many aspects of our live. Therefore, this thesis is focused on the preparation of new D-glucosamine based derivates, which can extend the current knowledge of reactivity of the D-glucosamine molecule. The discussion part is divided into the three chapters. The first one is dedicated to cyclization reactions, where the cycle can be formed either between the nitrogen at C2 carbon and anomeric C1 carbon (product B) or the cyclization occurs between the nitrogen at C2 carbon and C3 carbon (product C). During the research, the starting compounds and intermediates allowing the cyclization were prepared. Nevertheless, the cyclization itself was troublesome or it did not undergo at all. Moreover, the synthesis of nearly all products was significantly complicated with formation of anomers, where further separation was extremely difficult due to its similar chemical properties. The middle part is based on the synthesis and reactivity study of D-glucosamine derivate containing the free hydroxyl group D. We suggested and optimized two synthetic routes leading to derivate D. Subsequently, intermediate D was used in alkylation and oxidation reactions. During Fukuyama-Mitsunobu reactions we found that three - membered ring - aziridine as an important byproduct is easily formed. However, the aziridine formation was observed only when acetone dimethylacetal was used for the hydroxyl protection at C4 and C6 groups. The oxidation of D led to ketoderivate F, which was further tested toward the condensation reactions. These reactions did not lead to the desired products. The last part is focused on the synthesis of 2,3-altropyranosides H from dinosylated derivate G. This family of compounds is not well explored. The known syntheses involve plenty of reaction steps with fluctuating yields. To the contrary, we developed simple and universal method utilizing commercially available N-acetyl glucosamine as a starting compound. This method affords 2,3-diaminoaltropyranosides in very good yields.

Keywords

D-glukosamin, acylace, aziridin, cyklizace

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 19. 12. 2016

Thesis defence

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry