Stanovení velikosti částic heterocyklických API látek

Bc. Nicole KLEGOVÁ

Master's thesis

Particle Size Determination of Heterocyclic API Substances

Abstract:

Téma diplomové práce bylo zaměřeno na stanovení velikosti částic aktivních farmaceutických substancí. Látkou, na které byly prováděny experimenty byl Nicergolin. Tento derivát námelových alkaloidů se vyrábí ve firmě Teva Czech Industries s.r.o. již dlouhá léta. Posledním krokem při přípravě této látky je krystalizace. Pomocí této operace je možné připravit materiál s různou distribucí velikosti částic. Cílem diplomové práce bylo připravit krystalický materiál s rozdílnou distribucí velikosti částic a porovnat metody měření distribuce velikosti částic. Tyto distribuce byly měřeny jednak online metodou pomocí FBRM laserové sondy a tyto distribuce byly porovnány s offline měřením pomocí laserové difrakce. Touto prací bylo také prokázáno, že způsob krystalizace má vliv nejenom na distribuci velikosti částic, ale i na povrchové vlastnosti krystalického materiálu. Tyto vlastnosti pak také dále ovlivňují chování krystalického materiálu při filtraci, rychlosti sušení, snadnosti sítování apod. V průběhu práce byl sledován vliv teploty očkování, vliv množství očkovacího materiálu, vliv ultrazvuku a délka sonokrystalizace na konečnou distribuci velikosti částic. Experimentálně bylo zjištěno, že ve všech případech krystalizačních experimentů byly hodnoty distribuce velikosti částic naměřené online FBRM metodou větší, než distribuce naměřené offline metodou pomocí laserové difrakce. V případě očkované krystalizace byly naměřeny největší částice (dle parametru D90) při experimentech s množstvím 1% očkovacího materiálu a s 1 hodinovou chladící teplotní rampou (ovšem s bimodálním rozložením distribuce velikosti částic). U experimentů s větším množstvím očkovacího materiálu byly naměřeny nižší hodnoty parametrů D90, ale zato s úzkou distribucí velikosti částic. V druhém případě způsobu krystalizace Nicergolinu (iniciace nukleace ultrazvukovou sondou) byl parametr D90 závislý na nastavené teplotě při sonikaci a délce chladící teplotní rampy po ukončení sonikace. Největší částice byly naměřeny při teplotě 20 °C a délce teplotní chladící rampy 120 minut. Naopak nejmenší při teplotě 25 °C a chladící teplotní rampa byla nastavena na 30 minut. V poslední skupině experimentů (iniciace nukleace ultrazvukem a sonokrystalizace) byl parametr D90 závislý opět na teplotě sonikace ale i na nastavení amplitudy ultrazvuku a na délce sonokrystalizace. Částice s největší hodnotou parametru D90 byly získány nejkratší dobou sonokrystalizace. S prodloužením doby sonokrystalizace se parametr D90 zmenšoval a nejmenší hodnoty dosáhl při amplitudě ultrazvuku 50% a 120 minutové sonokrystalizaci. Pomocí skenovacího elektronového mikroskopu bylo také zjištěno, že povrch krystalického materiálu se liší, byla-li nukleace ultrazvukem pouze iniciována nebo probíhala-li sonokrystalizace delší dobu. Tato zjištění byla potvrzena pomocí mikroskopu atomárních sil, pomocí kterého byla spočítána průměrná drsnost povrchu, bylo zjištěno, že pokud sonokrystalizace probíhá po dobu 120 min. je povrch krystalického materiálu mnohem více homogenní (to platí i pro očkovanou krystalizaci), než povrch materiálu, který byl vykrystalován pomocí iniciace nukleace ultrazvukem.

Abstract:

The topic of this thesis is focused on establishing particles sizes of active pharmaceutical ingredients. The material used for conducting experiments was Nicergolin. This is a derivative of ergot alkaloids that has been produced by company Teva Czech Industries s.r.o. for many years. The last step to prepare this material is crystallization. This operation allows preparation of materials with a varied distribution of particle sizes. The goal of this thesis was to prepare crystalline material with a varied distribution of particle sizes and compare methods for measuring a distribution of particle sizes. These distributions were measured by the online method of FBRM laser probe and compared with offline measurements by laser diffraction. This thesis also confirmed that a method of crystallization has impact not just on distribution of particle sizes but also on surface properties of crystalline material. These properties have also impact on the performance of a crystalline material during filtration, speed of drying, ease of sieving and milling. During the work was tracked seeding temperature, impact of amount of the seed material, impact of ultrasound and length of sonocrystallization on the final distribution of particle sizes. All cases of the crystallization experiments found that values of distribution of particle sizes measured by the online FBRM method were higher than distributions measured by the offline method of laser diffraction. The biggest particles (according to parameter D90) were in all cases measured during experiments with 1% of the seed material and 1-hour cooling ramp (but with bimodal distribution of particle sizes). The measurements during experiments with a bigger amount of the seed material found lower values of parameter D90 but with a narrow distribution of particle sizes. Parameter D90 in the second crystallization method of Nicergolin (nucleation initiation by an ultrasound probe) was dependent on a temperature set during sonication and on a length of cooling ramp after completing of sonication. The biggest particles were measured with the temperature 20 °C and 120 minutes' length of a cooling ramp. The smallest particles were with the temperature 25 °C and 30 minutes' length of a cooling ramp. Parameter D90 in the last group of experiments (nucleation initiation by an ultrasound probe and sonocrystallization) was again dependent on a temperature set during sonication as well as on a length of sonocrystallization. Particles with the highest value of parameter D90 were produces by the shortest time of sonocrystallization. Parameter D90 was decreasing with increasing time of sonocrystallization and the lowest value was achieved by 50% ultrasound amplitude and 120 minutes' length of a cooling ramp. With scanning electron microscope has also found that surface of a crystalline material varies depending on whether ultrasound nucleation was only initiated or sonocrystallization was going for a longer time. Those findings were proved by a microscope of atomic forces. This calculated average roughness of surface and found that if sonocrystallization lasts for 120 minutes then surface of crystalline material is much more homogeneous (this applies also for seeding crystallization) than surface of material crystalized with nucleation initiation by an ultrasound probe.

Keywords

krystalizace, distribuce velikosti částic, Nicergolin, FBRM laserová sonda, iniciace nukleace, sonokrystalizace, očkování

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 5. 5. 2016

Accessible from:: 5. 5. 2016

Thesis defence

• Supervisor: Ing. Roman Gabriel, PhD.

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Science

Master programme / field:
Chemistry / Physical Chemistry