Model Checking Based Parameter Synthesis of Dynamical Systems in Biology

RNDr. Martin Demko

Doctoral thesis

Abstract:

Biologické systémy môžu byť reprezentované ako komplexné siete navzájom interagujúcich komponentov, ktoré sú v čase schopné meniť svoje vlastnosti na základe vonkajších či vnútorných podnetov. Budovanie vhodných dynamických modelov možno považovať za kritický krok k pochopeniu dynamiky biologických systémov. Aj keď štruktúra takýchto modelov je obvykle známa, niektoré kvantitatívne vlastnosti modelov sa nedajú tak ľahko určiť. Tieto kvantitatívne atribúty, ktoré významne ovplyvňujú dynamiku systémov, sa v modeli označujú ako parametre. Na získanie spoľahlivých modelov je potrebné presne špecifikovať parametre, ako sú rýchlosti reakcií alebo hodnoty koncentrácií. Hlavným cieľom práce je navrhnúť algoritmus pre syntézu neznámych hodnôt parametrov (označovaných aj ako odhad parametrov, syntéza parametrov alebo všeobecne inverzný problém). Môj prístup k syntéze parametrov je založený na technológii overovania modelov známej v oblasti verifikácie počítačových systémov. Hlavnou myšlienkou je výpočet parametrov modelu spĺňajúcich dynamické vlastnosti systému formulované pomocou temporálnych logík. Kľúčovými výsledkami mojej práce sú: nové semi-symbolické algoritmy syntézy parametrov, ktoré môžu byť efektívne použité na paralelných počítačových architektúrach; vývoj nástroja Pithya, vrátane implementácie algoritmov a vývoja užívateľsky príjemného a plnohodnotného rozhrania vhodného pre biológov na vizualizáciu rôznych typov výsledkov; vyhodnotenie tohto nástroja na niekoľkých biologických modeloch; a rozšírenie prípadovej štúdie v oblasti syntetickej biológie, konkrétne modelu metabolickej dráhy procesu biodegradácie toxickej látky, uvážením skutočného rastu populácie, toxicity metabolitov a metabolickej záťaže s použitím metód systémovej biológie.

Abstract:

Biological systems are complex networks of interacting biological components that change their properties with time in response to external and internal stimuli. Building suitable dynamical models can be seen as a critical step towards understanding the dynamics of biological systems. While the structure of such models is usually available, some of the quantitative features of models cannot be readily determined. These quantitative attributes, which significantly affect the system dynamics, are typically reflected in the model as parameters. To obtain reliable models, parameters, such as reaction rates or concentration values, need to be specified precisely. The algorithmic discovery of unknown parameter values (also referred to as parameter estimation, parameter synthesis or generally the inverse problem) is the main objective of the thesis. My approach to algorithmic parameter synthesis is based on model-checking technology as known in computer verification. The general idea is to compute satisfying model parameters for requirements on the system dynamics formulated in temporal logic. The key results of my thesis are: novel semi-symbolic parameter synthesis algorithms that are capable of working on parallel computer architectures; development of the tool Pithya, including implementation of the algorithms and development of a user-friendly and full-featured interface for visualising various results for biologists; evaluation of the developed tool on several biological models; and extension of synthetic biology case study by considering the population growth, toxicity exacerbation and metabolic burden in biodegradation metabolic pathway using systems biology methods.

Keywords

model checking, parameter synthesis, dynamical systems, systems biology, temporal logics, parameter estimation

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 24. 10. 2019

Thesis defence

• Date of defence: 30. 4. 2020
• Supervisor: prof. RNDr. Luboš Brim, CSc.
• Reader: Ing. Jan Červený, Ph.D., Prof. Ion Petre

Masaryk University

Faculty of Informatics

Doctoral programme / field:
Informatics (4-years) / Computer Systems and Technologies