Synthesis and studies of biologically relevant photoactivatable compounds

Lovely Angel P. A., Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Tato dizertace obsahuje tři části, na kterých jsem se podílela během svého doktorského studia. Všechny tři projekty jsou zaměřeny na syntézu a studium fotoaktivovatelných sloučenin. V prvním projektu byla navržena a vyvinuta nová fotoodstupitelná chránicí skupina pro fosfáty a karboxylové kyseliny, která je rozpustná ve vodě a má vysoký molární absorpční koeficient ve viditelné oblasti spektra. Struktura této nové chránicí skupiny je založena na chromoforu na bázi 7-hydroxykumarin-4-yl-methylu, který byl formálně rozšířen o jeden aromatický kruh na 9-yl-methyl-xanthenový analog. Rozšíření kumarinového konjugovaného aromatického systému vedlo k podstatnému posunu absorpčního maxima do viditelné oblasti spektra. Fotochemie nově připravených látek byla podrobně studována a bylo zjištěno, že meziprodukt, -lakton, je krátce žijící reaktivní molekula, která efektivně podléhá dekarbonylaci. V dalším projektu jsme představili první příklad molekuly uvolňující oxid uhelnatý (photoCORM), xanthen-9-karboxylové kyseliny, která neobsahuje přechodný kov a je aktivovatelná viditelným světlem. Výhodné spektrální vlastnosti, relativně nízký kvantový výtěžek umožňující pomalé uvolnění CO, dobrá rozpustnost a stabilita ve vodě a nulová toxicita pro žijící buňky činí tuto molekulu velmi slibným kandidátem pro využití v biologii a medicíně. Ve třetím projektu byla použita fotoenolizace jako klíčový krok v syntéze řady indanonů, jež zahrnovaly také případy struktur příbuzných donepezilu (centálně působící reversibilní inhibitor acetylcholinesterázy používaný k léčbě Alzheimerovy choroby a těžké demence pod obchodní značkou Aricept®). Vysoké kvantové a chemické výtěžky (77-90%) studované přeměny vedly k vývoji obecného syntetického postupu pro přípravu indanonu. Mechanismus této reakce byl studován pomocí zhášení ve stacionárním stavu.

Abstract:

This dissertation consists of three projects in which I have participated during my doctoral studies. All three projects have been focused on the synthesis and study of photoactivatable compounds. In the first project, a new water soluble photoremovable protecting group for phosphates and carboxylic acids with high molar absorption coefficients in the visible region was designed and synthesized. The structure of this new protecting group was based on the 7-hydroxycoumarin-4-yl-methyl chromophore which was extended by a formal addition of a conjugated aromatic ring to form 9-yl-methyl-xanthen analogues. The expansion of the conjugated aromatic core of the coumarinyl unit results in a substantial shift of the absorption maxima towards the visible region of light (λmax(abs) ~ 530 nm). Photochemistry of the newly synthesized compounds was studied in detail to reveal that an -lactone intermediate is a short-lived reactive compound that efficiently undergo decarbonylation. In the second project, we introduced the first example of a transition-metal-free carbon monoxide releasing molecule (photoCORM), xanthen-9-carboxylic acid, activatable by visible light. The favorable spectral properties, relatively low quantum yields allowing slow release of CO, good solubility and stability in water and non-toxicity for living cells make it a very promising candidate as a biological probe or a therapeutic agent. In the third project, photoenolization was utilized as the key step of the synthesis of a series of indanones, including examples of the structures related to donepezil (a centrally acting reversible acetylcholinesterase inhibitor used as a treatment of Alzheimer’s disease and severe dementia under the trade name Aricept®). High quantum and chemical yields (77-90%) of the studied transformation led to the development of a general synthesis protocol for preparation of indanones. The mechanism of this reaction was studied using the steady state quenching studies.

Keywords

Fotolabilní chránící skupiny, Oxid uhelnatý, PhotoCORM, (6-Hydroxy-3-oxo-3H-xanthen-9-yl)methylová chránící skupina, 6-Hydroxy-3-oxo-3H-xanthene-9-karboxylová kyselina, Fotoenolizace, Indanon Photoremovable protecting group, Carbon monoxide, (6-Hydroxy-3-oxo-3H-xanthen-9-yl)methyl PPG, 6-Hydroxy-3-oxo-3H-xanthene-9-carboxylic acid, Photoenolization, Indanone

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 24. 9. 2015

Thesis defence

• Date of defence: 11. 12. 2015
• Supervisor: prof. RNDr. Petr Klán, Ph.D.
• Reader: prof. RNDr. Milan Pour, Ph.D., doc. Ing. Filip Bureš, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry (4-years) / Organic Chemistry