Minimální reziduální choroba u karcinomu plic

MUDr. Josef CHUDÁČEK

Doctoral thesis

Minimal Residual Disease in Lung Cancer

Abstract:

Úvod: Minimální reziduální chorobou (minimal systematic or residual disease, MSD, MRD) nazýváme buňky volně cirkulující či obsažené v krvi, kostní dřeni a mízních uzlinách či jiných tělních tekutinách při splnění základní podmínky radikálního odstranění primárního nádoru a nepřítomnosti klinických známek nádorového onemocnění. Tyto nádorové buňky, které jsou tedy subklinickými zbytky nádorů, nejsme schopni běžně dostupnými vyšetřovacími metodami detekovat. Cirkulující nádorové buňky jsou zodpovědny za recidivu nádorového onemocnění a jsou považovány za hlavního činitele vzniku metastáz po odstranění primárního nádoru u solidních tumorů. Význam její detekce spočívá v možnosti zpřesnění klinického stagingu onemocnění a vyselektování skupiny nemocných s horší prognózou, u kterých by se měla i přes nízké TNM stadium podat adjuvantní onkologická léčba. Materiál a metoda: Náš soubor zahrnoval 137 pacientů s karcinomem plic, ve stadiu I až IIIA TNM klasifikace, u nichž byla provedena radikální resekce. Metodou real-time PCR za pomocí exprese specifických onkomarkerů EGFR, CEA, LunX a c-Met byly vyšetřeny vzorky z předoperačního odběru periferní krve, kostní dřeně a žilní krve a po operaci s odstupem nejméně 2 týdnů vzorky periferní krve a kostní dřeně. Výsledky byly porovnány s klinicko-patologickými znaky a přežitím pacientů. Výsledky: U nemocných s přítomností minimální reziduální choroby stanovené pomocí exprese mRNA CEA je signifikantně kratší DFI (p<0,083; HR=1,84 [95 % CI: 0,913,71]) a kratší OS interval a vyšší hazard ratio (p<0,033; HR=2,19 [95 % CI: 1,054,58]) ve srovnání s pacienty bez přítomnosti minimální reziduální choroby. Dalším statisticky významným zjištěním je rozdílná exprimace CEA u pacientů s odlišným gradingem ve II. vzorku ze systémové krve (p-value=0,0075). U EGFR nenacházíme žádný znak ve statisticky významné korelaci k žádnému klinickému faktoru. LunX byl na hladině statistické významnosti 5 % (p-value=0,0453) zvýšeně exprimován u pacientů, u kterých byla provedena radikální resekce R0 oproti skupině pacientů, u kterých byla provedena pouze R1. Určitou roli zde však může hrát fakt, že v souboru s R1 byli pouze 3 pacienti. Slibné výsledky má pak dále onkomarker c-Met. Na stanovené hladině významnosti 5 % (p-value=0,0399) jeho hladina exprese narůstá s přibývajícím TNM stadiem ze vzorku plicní žilní krve, obdobné výsledky pozorujeme i při hodnocení vzorku z II. odběru systémové krve (p-value=0,0272). Rozporuplné výsledky na stanovené hladině statistické významnosti ukazují, že u pacientů s nižším gradingem je vyšší exprese c-Met (p-value=0,0238), a že s přibývajícím gradingem exprese c-met klesá. Naopak, při negativním postižení uzlin je, ve shodě s hypotézou též, nízká hladina c-Met, která s pozitivitou uzlin roste. Významným zjištěním je důkaz, že hladina c-Met koreluje s postižením uzlin, tedy s N stádiem. V plicní žilní krvi dosahuje statisticky významné hladiny 5 % (p-value=0,0037), v systémové krvi je bohužel statistická významnost 10 % (p-value=0,0755). V obou vyšetřovaných kompartmentech vzrůstá exprese c-Met s pozitivitou uzlin. Závěr: Z námi představené práce vyplývá, že diagnostika minimální reziduální choroby a její prognostický význam je jedinou možností, jak lze toho času zlepšit léčbu karcinomu plic, jelikož chirurgické možnosti zlepšení výsledků léčby jsou již téměř vyčerpány. Při potvrzení MRD pomocí exprese mRNA CEA mají pacienti v námi prezentované práci kratší dobu přežívání. Minimální reziduální chorobu v našem souboru hodnotíme jako negativní prognostický ukazatel. Bohužel nebyl prokázán klinický přínos LunX a EGFR. Zato onkomarkere

Abstract:

m přínosným k monitoraci pokročilosti onemocnění je c-Met. Jeho hladina narůstá s přibývajícím stadiem a pozitivitou uzlin. I přesto, že výsledky ukazují jednoznačný význam detekce MRD, je potřeba porovnat tyto výsledky s dalším početnějším souborem nemocných s karcinomem plic.

Abstract:

Introduction: As the minimal residual disease is called the situation, when cells are freely circulating or contained in blood, bone marrow and lymph nodes or other body juices in the case of a radical removal of the primary tumor and in an absence of clinical signs of the malignant disease. These tumor cell are consequently subclinical tumor remnants and we are not able to detect them using common diagnostic methods. Circulating tumor cells are responsible for recurrence of a malignancy and are supposed to be the main factor responsible for arising of metastases after removal of the primary tumor in solid tumors. The significance of its detection is based on the opportunity to make the clinical staging of the disease more precious and to select a group of patients with a worse prognosis, in which adjuvant oncological therapy should be given. Material and methods: Our group of patients included 137 patients with lung cancer in stages I-IIIA of TNM classification. Real-time PCR method using an expression of specific oncomarkers EGFR, CEA, LunX and c-Met was employed to examine the samples of pre-operative taken peripheral blood, bone marrow and venous blood and samples of peripheral blood and bone marrow taken at least 2 weeks after a resection. The results were compared with clinical-pathologic signs and survival of the patients. Results: In the patients with detected minimal residual disease (MRD) by means of mRNA CEA expression is significantly shorter the disease free interval (DFI) (p<0,083; HR=1,84 [95 % CI: 0,913,71]) and the shorter overall survival and the higher hazard ratio (p<0,033; HR=2,19 [95 % CI: 1,054,58]) in comparison to the patients without detection of MRD. Another statistically significant important finding is the different exprimation of CEA in patients with the different grading in the second sample of the systemic blood (p-value=0,0075). We found no sign in statistically significant correlation to any clinical factor in EGFR. LunX was at the statistical significance level of 5 % (p-value=0,0453) increasingly exprimated in patients after a radical R0 resection in comparison to patients after only R1 resection. Promising results can we find also in oncomarker c-Met. At the set significance level of 5 % (p-value=0,0399) its level growths with increasing TNM stage in samples of lung venous blood. Similar results can we find also in the second samples of systemic blood (p-value=0,0272). Controversial results at the set level of statistical significance showed, that in patients with lower grading is expression of c-Met higher (p-value=0,0238) and that it decreases with growing grading. On the contrary, with no involvement of lymph nodes can we find low level of c-Met, in correlation with a hypothesis, and it growths with positivity of lymph nodes. In lung venous blood it reached statistically significant level of 5 % (p-value=0,0037), in systemic blood was unfortunately statistical significance of 10 % (p-value=0,0755). Conclusion: Our presented paper shows, that the diagnostics of the minimal residual disease and its prognostic importance is the only chance how to improve nowadays therapy of lung cancer, when surgical chances to improve results of therapy of lung cancer are near to be exhausted. In validation of MRD by means of mRNA CEA expression was in our study related to the shorter survival time. MRD can be concluded as negative prognostic marker. Unfortunately, no clinical significance of LunX or EGFR was proved. On the contrary, the beneficial oncomarker to monitore progression of the disease is c-Met. Its level growths with increasing stage and lymph node positivity. Despite of definite importance of detection of MRD according to our results, it is necessary to compare these results with another larger group of patients with lung cancer.

Keywords

karcinom plic, minimální reziduální choroba, cirkulující nádorové buňky, detekce minimální reziduální choroby

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 15. 1. 2015

Accessible from:: 15. 1. 2015

Thesis defence

• Date of defence: 16. 3. 2015

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Medicine and Dentistry

Doctoral programme / field:
Surgery / Surgery