Modulation of nuclear receptors' activity in relation to human cancer

Mgr. Miroslav PEŘINA

Doctoral thesis

Modulation of nuclear receptors activity in relation to cancer

Abstract:

The next-generation hormone therapies improved outcomes of prostate cancer patients, but nearly all eventually progress to develop resistance. Therefore, the discovery of novel agents is needed to improve the treatment efficacy. The main part of the dissertation thesis investigated the biological activity of the library of dihydrotestosterone derivatives with different modifications on the A-ring (119 compounds in total) prepared by Éva Frank's (University of Szeged, Hungary) synthetic group. The A-ring fused pyrazole modification of dihydrotestosterone was the most potent structural motif, with representatives displaying strong antagonist activity against androgen receptor transactivation and potent antiproliferative activity, surpassing standard androgen receptors' antagonists enzalutamide and galeterone. Lead compound potently downregulated and degraded androgen receptor, even in patients' samples ex vivo. Molecular docking studies provided the structural basis of compounds' activity, revealing interactions and potential for further optimization. In the other part of the dissertation, given the role of the glucocorticoid receptor in acquired resistance, novel hydrocortisone's derivatives were also analysed and dual antagonists of androgen and glucocorticoid receptors were described. The lead compound suppressed the signalling of both receptors, the interactions were proved in cells and modelled by molecular docking. Overall, the dissertation study provided valuable insights into the design and development of novel androgen receptor-targeted compounds for the treatment of prostate cancer, highlighting their potential as alternative or complementary therapies to existing standards of care.

Abstract:

Hormonální terapie nové generace zlepšily výsledky léčby pacientů s karcinomem prostaty, ale téměř u všech nakonec dochází k rozvoji rezistence. Pro zlepšení účinnosti léčby karcinomu prostaty je proto zapotřebí vývoj nových léčiv. V hlavní části disertační práce byla analyzována biologická aktivita knihovny dihydrotestosteronových derivátů s různými modifikacemi na A-kruhu (celkem 119 sloučenin) připravené syntetickou skupinou Évy Frank (University of Szeged, Maďarsko) Modifikace dihydrotestosteronu fúzí s pyrazolem byla obecně nejúčinnějším strukturním motivem analyzovaných sloučenin, jejíž zástupci vykazovali silnou antagonistickou aktivitu vůči transaktivaci androgenového receptoru a silnou antiproliferativní aktivitu vůči buňkám karcinomu prostaty, převyšující standardní antagonisty enzalutamid a galeteron. Nejúčinnější látka vyvolala snížení exprese a degradaci androgenového receptoru, a to i ve vzorcích pacientů ex vivo. Molekulárním dokováním byl popsán strukturní základ aktivity sloučenin a objasněna interakce s ligand-vazebnou doménou androgenového receptoru i potenciál pro další optimalizaci. V další části disertační práce, vzhledem k roli glukokortikoidového receptoru u získané rezistence, byly také analyzovány deriváty hydrokortizonu a popsáni duální antagonisté androgenového a glukokortikoidového receptoru. Vedoucí sloučenina potlačila signalizaci obou receptorů a interakce s nimi byly detailně popsány. Obecně poskytla disertační práce cenné poznatky pro návrh a vývoji nových sloučenin cílených pro léčbu karcinomu prostaty a zdůraznila jejich potenciál jako alternativních nebo doplňkových terapií ke stávajícím standardním přístupům.

Keywords

androgenový receptor, karcinom prostaty, antagonista

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 15. 4. 2024

Thesis defence

• Supervisor: Mgr. Radek Jorda, Ph.D., Mgr. Radek Jorda, Ph.D.

Palacký University Olomouc

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Experimental Biology / Experimental Biology