Parciální atomové náboje na proteinech

RNDr. Ondřej Schindler, Ph.D.

Doctoral thesis

Partial atomic charges for proteins

Abstract:

Parciální atomové náboje jsou reálná čísla popisující rozložení elektronové hustoty v molekule. Pro jejich snadnou interpretovatelnost ve srovnání s elektronovou hustotou jsou často využívány v chemoinformatice, výpočetní chemii a bioinformatice. Náboje lze vypočítat kvantově chemickými metodami, které jsou ovšem výpočetně náročné a pro velké systémy nepoužitelné. Proto jsou parciální atomové náboje často počítány pomocí empirických metod. Tyto metody jsou výrazně rychlejší, protože při výpočtu nepracují s elektronovou hustotou, ale pouze s topologií molekuly nebo se souřadnicemi jejích atomů. Empirické metody jsou předmětem intenzivního výzkumu. Z tohoto důvodu jsem se ve své disertační práci zaměřil právě na vývoj a dostupnost těchto metod. První část práce se zaměřuje na již existující empirické metody. Mnoho empirických metod a jejich parametrů bylo totiž publikováno pouze jako teoretický koncept bez implementace. V případě, že je empirická metoda implementována, není obvykle její implementace uživatelsky přívětivá, což omezuje její využití. Z tohoto důvodu byl vytvořen softwarový nástroj Atomic Charge Calculator II (ACC II). Tato webová aplikace zahrnuje 20 empirických metod včetně jejich parametrů. Při implementaci byl kladen důraz na jednoduché rozhraní, rychlost výpočtu a přehlednou vizualizaci výsledků. Přestože jsou empirické metody rychlé, výpočet parciálních atomových nábojů pro velké struktury je stále výzvou. Ve druhé části práce je proto popsána nově vyvinutá empirická metoda Split-charge equilibration with parameterized initial charges (SQE+qp). Tato metoda vychází z empirické metody SQE+q0, ale používá vhodnější počáteční hodnoty nábojů a vylepšuje také definici atomových typů. Pro velký počet parametrů byla pro SQE+qp vyvinuta také vlastní rychlejší optimalizační technika Optimized Guided Minimization (optGM). Provedená porovnání ukazují, že metoda SQE+qp poskytuje pro proteiny výrazně kvalitnější náboje než původní metoda SQE+q0. Ve třetí části práce je popsána nově vytvořená webová služba αCharges pro rychlý automatický výpočet nábojů proteinových struktur predikovaných algoritmem AlphaFold2 a uložených v databází AlphaFold DB. Tato služba počítá náboje pomocí empirické metody SQE+qp. Výpočet je zrychlen rozdělením struktury na části, přičemž jsou náboje počítány pro každou část zvlášť. Kromě samotného výpočtu služba zajišťuje protonaci struktur pomocí nástroje PDB2PQR a vizualizaci vypočtených nábojů.

Abstract:

Partial atomic charges are real numbers describing the distribution of electron density in a molecule. Because of their easy interpretability compared to electron density, they are often used in chemoinformatics, computational chemistry and bioinformatics. Charges can be calculated by quantum chemical methods, but these are computationally intensive and inapplicable to large systems. Therefore, partial atomic charges are often calculated using empirical methods. These methods are significantly faster because they do not work with the electron density but only with the topology of the molecule or the coordinates of its atoms. Empirical methods are the subject of intensive research. For this reason, I have focused my dissertation on the development and availability of these methods. The first part of the thesis focuses on already existing empirical methods. Indeed, many empirical methods and their parameters have been published only as theoretical concepts without implementation. When an empirical method is implemented, the implementation is usually not user-friendly, which limits its use. For this reason, the Atomic Charge Calculator II (ACC II) software tool was developed. This web application includes 20 empirical methods including their parameters. In the implementation, emphasis was placed on a simple interface, speed of calculation and clear visualization of results. Although empirical methods are fast, calculating partial atomic charges for large structures is still a challenge. Therefore, in the second part of the paper, a newly developed empirical method of split-charge equilibration with parameterized initial charges (SQE+qp) is described. This method is based on the empirical method SQE+q0 but uses more appropriate initial charge values and also improves the definition of atomic types. For a large number of parameters, a proprietary faster optimization technique, Optimized Guided Minimization (optGM), was also developed for SQE+qp. Comparisons performed show that the SQE+qp method provides significantly better quality charges for proteins than the original SQE+q0 method. In the third part of the paper, we describe a newly developed web service αCharges for fast automatic calculation of charges of protein structures predicted by the AlphaFold2 algorithm and stored in the AlphaFold DB. This service calculates charges using the empirical SQE+qp method. The calculation is accelerated by dividing the structure into parts, where the charges are calculated for each part separately. In addition to the calculation itself, the service provides protonation of the structures using the PDB2PQR tool and visualization of the calculated charges.

Keywords

partial atomic charges, empirical methods, SQE+qp, parameterization, peptides, proteins, protonation, AlphaFold

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 4. 12. 2023

Thesis defence

• Date of defence: 17. 1. 2024
• Supervisor: doc. RNDr. Radka Svobodová, Ph.D.
• Reader: doc. Ing. Tomáš Martínek, Ph.D., prof. Ing. Vojtěch Spiwok, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biomolecular chemistry and bioinformatics / Biomolecular chemistry and bioinformatics