Interakce jaterního mikrosomálního systému cytochromů P450 s potenciálními léčivy - syntetickými deriváty cytokininů

Bc. Petr KRAUS

Master's thesis

Interaction of liver microsomal system of cytochromes P450 with potential drugs - synthetic cytokinin derivatives.

Abstract:

Cytochromy P450 (CYP) jsou majoritními enzymy v I. fázi metabolismu xenobiotik. Tyto hemoproteinové enzymy primárně přeměňují svou širokou škálu substrátů na polárnější produkty, které jsou snáze exkretovány z organismu. Při zablokování aktivity těchto enzymů se mohou vyskytnout nežádoucí účinky způsobené akumulací nezmetabolizovaných léčiv. Z toho důvodu je studium enzymové aktivity CYP s různými substráty nezbytné pro rozvoj kvalitnější terapie, prevenci rakoviny a mnoha dalších chorob. V experimentální části práce byly testovány sloučeniny, které měly podobný strukturní motiv jako látka olomoucin (2-(2-hydroxyethylamino)-6-benzylamino-9-methylpurin). Olomoucin patří mezi inhibitory cyklin-dependentních kináz (CDKi), jež se využívají v onkologii. Jeho strukturním analogem je např. (R)-roscovitin (selicilib), nově testovaný lék na karcinom plic, leukémii či HIV. Studované látky BPA-302, BP-21 a BP-117 tedy představují potenciální léčiva, z tohoto důvodu je nutné znát jejich farmakokinetiku. Inhibiční vliv studovaných látek in vitro byl studován na vybrané enzymy CYP. Aktivita byla nejvíce ovlivněna u CYP2C19 při nejvyšší koncentraci látek 250 mol/l, v případě BPA-302 klesla na 22 %, u BP-21 na 13 % a u BP-117 na 6 % původní hodnoty. Z výsledků lze usuzovat, že při podávání nižších dávek by nemělo dojít k signifikantnímu ovlivnění metabolismu současně podávaných léčiv. Dále bylo při identifikaci potenciálních metabolitů BPA-302 zjištěno, že tato látka podléhá biotransformaci CYP jen v malé míře. Pro podrobnější poznatky o metabolismu BPA-302 je zapotřebí provést další studie.

Abstract:

Cytochromes P450 (CYPs) are major enzymes of phase I metabolism of xenobiotics. These hemoprotein enzymes primarily convert their wide range of substrates to more polar products which are easier excreted from the body. Blocking the activity of these enzymes can cause side effects due to accumulation of non-metabolised drugs. Therefore, the study of CYP enzyme activity with various substrates is essential for the development of better therapy, cancer prevention etc. In the experimental part, compounds with similar structural motif as olomoucin (2-(2-hydroxyethylamino)-6-benzylamino-9-methylpurine) were tested. Olomoucin belongs to cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKi), which are used in oncology. Its structural analogue is e.g. (R)-roscovitine (selicilib), a newly tested drug for lung cancer, leukemia or HIV. Thus, the studied compounds BPA-302, BP-21 and BP-117 represent potential drugs, and their pharmacokinetics need to be known. The in vitro inhibition effect of the compounds was studied on selected CYP enzymes. The most affected enzyme was CYP2C19. Its activity dropped to 22 % of its original value by BPA-302, to 13 % by BP-21 and to 6 % by BP-117 at the highest concentration (250 mol/l). The results suggest that the metabolism of concomitantly administered drugs should not be significantly affected at lower doses. Furthermore, it has been found that BPA-302 has a low biotransformation potential of CYPs. Further studies are needed to provide further insights into BPA-302 metabolism.

Keywords

Cytochromy P450, inhibice, HPLC, inhibitor cyklin-dependentních kináz

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 23. 4. 2019

Thesis defence

• Supervisor: Mgr. Alena Špičáková

Palacký University Olomouc

Faculty of Science

Master programme / field:
Biology / Experimental Biology