Syntéza a biologická aktivita nových inhibitorů kinas.

Mgr. Veronika MALÍNKOVÁ, Ph.D.

Doctoral thesis

Synthesis and biological activity of novel kinases inhibitors.

Abstract:

Po objevu imatinibu se kinasy staly jednou nejintenzivněji studovanou skupinou cílů pro léčiva. Od té doby byly připraveny látky, které inhibují více než 30 druhů různých kinas, kdy převážná část z nich souvisí s rakovinou, ale i imunologickými,neurologickými, metabolickými a infekčními onemocněními. Mezi významné farmakofory patří purinové jádro a mnoho purinových derivátů se dokonce dostalo do preklinického nebo klinického testování. Tato disertační práce byla zaměřena nejprve na přípravu nových 2,6,9-trisubstituovaných purinů a jejich charakterizaci.Látky byly navrženy tak, aby vykazovaly potenciální aktivitu vůči PDGFR a FLT3. Tyto kinasy patří mezi tyrosinové kinasy často onkogenně aktivované u různých nádorových onemocnění. Bylo zjištěno, že důležitým strukturním motivem pro jejich inhibici je přítomnost 6-fenylaminopyrimidinového motivu. Součástí práce byla i charakterizace biologických účinků připravených látek na vybraných nádorových liniích, kde byla zjištěna antiproliferační aktivita a její souvislost s inhibicí kinas PDGFR a FLT3.

Abstract:

Following the discovery of imatinib, kinases have become one of the most intensively studied target groups for pharmaceuticals. Since then, substances have been prepared that inhibit more than 30 kinds of various kinases, most of which are related to cancer but also immunological, neurological, metabolic and infectious diseases. Significant pharmacophores include the purine moiety and many purine derivatives have even undergone preclinical or clinical testing. This Ph.D. thesis was initially focused on the preparation of new 2,6,9-trisubstituted purines and their characterization. The compounds were designed to show potential activity against PDGFR and FLT3. These kinases are among tyrosine kinases often oncogenically activated in various cancer diseases. It has been found that an important structural motif for their inhibition is the presence of the 6-phenylaminopyrimidine moiety. Part of the work was also the characterization of biological effects of prepared substances on selected tumor lines, where antiproliferative activity and its association with inhibition of PDGFR and FLT3 kinases were detected.

Keywords

kinasy, inhibitory kinas, 2, 6, 9-trisubstituované puriny, PDGFR, FLT3

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 27. 10. 2017

Thesis defence

• Date of defence: 10. 1. 2018
• Supervisor: doc. RNDr. Vladimír Kryštof, Ph.D.

Palacký University Olomouc

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biochemistry / Biochemistry