Hodnocení humánní expozice s využitím toxikokinetických modelů

Bc. Jana Václavíková

Master's thesis

Human exposure assessment with toxicokinetic models

Abstract:

V důsledku expozice lidského organismu lipofilním látkám vzniká potřeba více porozumět procesu expozice a potenciálním efektům těchto látek. Z těchto důvodů se vyvíjí přesnější fyziologicky založené farmako/toxiko-kinetické (PBPK) modely, jejichž hlavním účelem je predikce tkáňových koncentrací toxikantů ze známé přijaté dávky. Novým přístupem v této oblasti je využití PBPK modelů pro reverzní dozimetrii. Výstupem je predikce chronické denní dávky (CDI) z naměřených tkáňových koncentrací. Právě pomocí CDI lze parametricky porovnávat vstupní data o koncentracích v různých biologických matricích. Tato diplomová práce se zaměřuje na praktickou aplikaci reverzních PBPK modelů s využitím metodiky analýzy humánních rizik. Jako vstupní data pro použitý PBPK model jsou využity hladiny vybraných chlorovaných persistentních organických polutantů (POPs), konkrétně 7 polychlorovaných bifenylů – PCB (28, 52, 38, 118, 138, 153 a 180) a vybraných organochlorovaných pesticidů – OCP (DDT, DDE, DDD, α-HCH, β-HCH,γ-HCH a HCB) v mateřském mléce měřených v letech 1994–2011 v rámci projektu humánního biologického monitoringu mateřského mléka v ČR (CZ-HBM) probíhajícího pod garancí Státního Zdravotního Ústavu (SZÚ). Výstupem použitého PBPK modelu je simulace chronických denních dávek (CDImilk) a retrospektivní predikce zdravotních rizik (HQ) pro kojící matky z CDImilk. Simulace CDImilk zahrnuje inovaci PBPK modelu včetně parametrizace klíčových veličin a zakomponování inhalační expozice. Finální CDImilk se porovnaly s daty CDI z monitoringu SZÚ dietární expozice (MDE) za období 1996–2011 (CDIfood). Nejlepší shoda CDImilk a CDIfood byla predikována pro γ-HCH v letech 1996–1999 a 2005–2009, zatímco nejmenší shoda byla nalezena pro sumu 7 PCB. Tato značná variabilita pravděpodobně indikuje přítomnost jiné, neidentifikované expozice. Dílčí příspěvky inhalační expozice činily 2 % z celkové expozice. Predikované mediány-HQ byly pro všechny látky značně podlimitní s výjimkou sumy PCB, kdy hladiny mediánů HQ lehce překračovaly doporučenou tolerovanou hodnotu (TDI). V závěru se predikce CDImilk za 17tiletou periodu diskutovala s jinými reverzními PBPK modely. Hlavní výstupy této práce budou publikovány ve vědeckém časopise.

Abstract:

The need for a more understanding about the exposure process and potential effects is awakening as a result of human exposure to the lipophilic substances. For these reasons, the more accurate physiologically based pharmaco/toxico-kinetic (PBPK) models are developed with main aim to predict the tissue concentration from ingested dose. A new approach in this area suggests the using of PBPK models for reverse dosimetry. The output is a prediction of chronic daily intake (CDI) from measured tissue concentration. The input values can be parametrically compared by using these CDI in different biological matrices. This master’s thesis is focused on the practical application of reverse PBPK models with using human health risk assessment methodology. The breast milk levels of selected chlorinated persistent organic pollutants (POPs) was used as input data for PBPK model, namely 7 polychlorinated biphenyls – PCBs (28, 52, 38, 118, 138, 153 and 180) and selected organochlorine pesticides – OCP (DDT , DDE, DDD, α-HCH, β-HCH, γ-HCH and HCB) that were measured in 1994–2011 by Human Biological Monitoring of breast milk in the Czech Republic (CZ-HBM) that is under the guarantee of National Institute of Public Health (NIPH). The output of PBPK model is the simulation of chronic daily intakes (CDImilk) and the retrospective prediction of health risks (HQ) for breastfeeding mothers from CDImilk. Simulations of CDImilk involved the innovation of PBPK model including parameterization of crucial variables and incorporation of inhalation exposure. The final CDImilk were compared to the CDI data from NIPH´s Dietary Exposure Monitoring in 1996–2011 (CDIfood). The best match CDImilk and CDIfood was predicted for γ-HCH in 1996–1999 and 2005–2009, while the least match was found for sum of 7 PCBs. This substantial variability can indicate the presence of other, not yet identified exposure. Sub-contributions of inhalation exposure were in amount of 2 % of the total exposure. Predicted HQ-medians were significantly under-limit for all selected POPs with the exception of HQ medians for sum of 7 PCBs, which slightly exceeded the recommended tolerable daily intake (TDI). Finally, the predictive validity of CDImilk for 17-year period was discussed with other reverse PBPK models. The main outcomes of this work will be published in a scientific journal.

Keywords

Fyziologicky založené toxikokinetické modely, PBTK, Fyziologicky založené farmakokinetické modely, PBPK, Persistentní Organické Polutanty, POPs, Reverzní dozimetrie, Biomonitoring mateřského mléka, Humánní analýza zdravotních rizik, HHRA, Physiogically based toxicokinetic models, Physiogically based pharmacokinetic models, Persistent Organic Pollutants, Reverse dosimetry, Breast milk biomonitoring, Human health risk assessment

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 15. 5. 2015

Thesis defence

• Date of defence: 5. 6. 2015
• Supervisor: doc. RNDr. Pavel Čupr, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Chemistry / Environmental Chemistry