Neuropsychopharmacological phenomena assessed by MRS approach

Mgr. Iveta Pavlova, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Velká depresivní porucha postihuje přibližně 5 % světové populace a představuje velkou zátěž pro pacienty, jejich rodiny a pečovatele s často se vyskytující rezistencí na léčbu. Kromě toho chybí neinvazivní biomarker k odhalení účinku léčby. Proto jsme v této disertační práci zkoumali farmakologické účinky na potkaní model deprese vyvolané bilaterální olfaktorní bulbektomií (OB). Tyto jevy byly studovány pomocí protonové magnetické rezonanční spektroskopie se zaměřením na lateralizaci metabolitů. Nejprve jsme tento fenotyp potkana podobný depresi potvrdili na 9,4 T zvířecím magneticko-rezonančním zobrazovacím systému. Potom jsme pomocí stejné metody zkoumali účinek léčby chronickými antidepresivy (citalopram) u potkanů s OB. Na modelových potkanech se projevily změny metabolitů mozku relevantní k symptomům humánní deprese – ztráta paměti, neuronální dysfunkce a dysfunkce metabolismu neuronů. Nezdá se, že by chronické podání citalopramu normalizovalo tento fenotyp, tato skupina dokonce vykazovala nižší osmoregulaci a modulaci účinků neurotransmiterů. Na druhé straně citalopram pravděpodobně zvýšil počet astrocytů, kterých bylo prokázáno být méně v modelech hlodavců s velkou depresivní poruchou. Testovali jsme také účinky akutní dávky metamfetaminu na modelu OB, protože se opakovaně ukázalo, že modelové potkany jsou citlivější na návykové látky než kontrolní subjekty. Je pozoruhodné, že akutní podání metamfetaminu ovlivnilo pouze kontrolní skupinu potkanů, nikoli skupinu OB. Je zajímavé, že tyto účinky byly podobné těm, které byly pozorovány v samotném OB modelu a u zvířat, kterým byl podáván citalopram v naší studii. V souhrnu jsme potvrdili OB model a identifikovali hlavní charakteristické znaky depresivního fenotypu porovnáním našich výsledků s jinými modely deprese. Dále jsme ukázali, že protonová magnetická rezonanční spektroskopie může zachytit účinky chronických i akutních farmakologických manipulací. Nakonec jsme pozorovali určitou lateralitu výsledků a navrhujeme vyhnout se zkoumání pouze jedné hemisféry v budoucím výzkumu.

Abstract:

Major depressive disorder affects approximately 5% of the world population and represents a great burden for patients, their families and caregivers with often occurring treatment resistance. Furthermore, there is a lack of non-invasive biomarkers to reveal the treatment effect. Therefore, in this doctoral thesis, we examined the pharmacological effects on the rat model of depression induced by bilateral olfactory bulbectomy (OB). The phenomena were studied using proton magnetic resonance spectroscopy with a focus on metabolite lateralization. Firstly, we validated this depression-like rat phenotype on a 9.4 T animal magnetic resonance imaging system. Then using the same method, we examined the effect of a chronic antidepressant (citalopram) treatment in OB rats. The model rats manifested brain metabolite changes relevant to symptoms of human depression – memory loss, neuronal dysfunction, and neuronal metabolism dysfunction. The chronic citalopram treatment did not seem to normalize this phenotype, this group even showed lower osmoregulation and modulation of neurotransmitter actions. On the other hand, citalopram likely increased the astrocyte number, which occurred lower in the major depressive disorder rodent models. We also tested the effects of an acute dose of methamphetamine in the OB model, because the model rats were repeatedly shown to be more sensitive to the drug than control subjects. Notably, the acute methamphetamine treatment affected only the control rat group, not the OB one. Interestingly, these effects were similar to those observed in the OB model alone, and to the citalopram-treated animals in our study. In summary, we validated the OB model and identified the major hallmarks of the depressive-like phenotype by comparing our results with other models of depression. Furthermore, we provided evidence that proton magnetic resonance spectroscopy can capture the effects of both chronic and acute pharmacological manipulations. Lastly, we observed certain laterality of the findings and propose to avoid examining just one hemisphere in future research.

Keywords

animální model, mozkové metabolity, citalopram, deprese, metamfetamin, olfaktorní bulbektomie, protonová magnetická rezonanční spektroskopie, potkani, animal model, brain metabolites, depression, methamphetamine, olfactory bulbectomy, proton magnetic resonance spectroscopy, rats

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 19. 9. 2023

Thesis defence

• Date of defence: 13. 12. 2023
• Supervisor: doc. PharmDr. Jana Rudá, Ph.D.
• Reader: doc. Ing. Daniel Jirák, Ph.D., doc. Mgr. Karel Kubíček, PhD.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Physics / Biophysics