Syntéza a charakterizace O6 substituovaných derivátů purinu

Jakub HUTYRA

Bakalářská práce

Synthesis and characterization of O6 substituted derivatives of purine

Anotace:

Purinová farmaceutika jsou poměrně rozšířená, protože látky mající purinový skelet hrají v organismu klíčové role. Purinové přípravky se používají při léčbě například rakoviny, konkrétně akutní myeloidní leukémie, dále se používají na virová onemocnění jako AIDS nebo herpes a účinkují i proti některým kmenům tuberkulózy. Mechanismy účinků jsou různé, ale předpokládá se, že purinový derivát se váže v aktivním místě nějakého enzymu uvnitř nemocné buňky, čímž naruší její buněčné cykly a způsobí smrt. Mezi zkoumané enzymy, které lze inhibovat purinovými deriváty patří cyklin-dependentní kinásy (CDK) řídící buněčné cykly a O6-alkylguanin-DNA alkyltransferása (AGT), která je zodpovědná za opravu alkylací poškozené DNA. V mé práci se zaměřuji především na O6-substituované deriváty purinu, které se studují několik desítek let právě jako inhibitory CDK a AGT. Zároveň byly provedeny studie, kdy byl testovaným buňkám podáván současně O6-cyklohexylmethylguanin v kombinaci s cis platinou a způsobil dvounásobný nárůst aduktů cisplatina-DNA při současném zvýšení toxicity těchto aduktů ve srovnání s účinkem cisplatiny samotné. Výhledem pro další výzkum je příprava komplexů přechodných kovů s O6-substituovanými puriny za účelem získání silnějších inhibitorů. Syntetizoval jsem šest látek patřících do této skupiny reakcí 6-chlorpurinu nebo DABCO-purinu s alkoholátem za vzniku požadovaného derivátu. Ty jsem následně určil jako chemická individua pomocí infračervené spektroskopie, hmotnostní spektrometrie a změřením bodu tání.

Abstract:

Purine pharmaceutics are relatively widespread, because the substance having a purine skeleton plays in the human body a key role. Purine preparations are used to treat e.g. cancer, specifically acute myeloid leukemia, also used for viral diseases such as AIDS or herpes, and they can be also effective against some strains of tuberculosis. The mechanisms of action are different, but it is supposed, that purine derivative binds at the active site of an enzyme within the diseased cells, which disrupts the cell cycle and cause the cell death. Among the studied enzymes, which can be inhibited by purine derivatives include the cyklin-dependent kinases (CDK) that control cell cycles and O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase (AGT), which is responsible for the repair of damaged DNA alkylation. In this work I focus primarily on the O6-substituted purine derivatives, which have been studied for decades, just as CDK inhibitors and AGT inhibitors. At the same time the studies were performed, when cells were administered concurrently O6-cyklohexylmethylguanine in combination with cis-platinum. It caused a double the increase of cisplatin-DNA adducts and also increasing the toxicity of these adducts in comparison with the effect of the cisplatin alone. For the further research is the preparation of transition metal complexes with O6-substituted purines in order to obtain more powerful inhibitors. The author synthesized six substances belonging to this group by reactions 6-chlorpurine or DABCO-purine with alkoxide to form the demanded derivative. The author subsequently diagnosed as the chemical individuals by infrared spectroscopy, mass spectrometry and by measuring the melting point.

Klíčová slova

purin, syntéza, O6-alkylpurin, Inhibitor, CDK, O6-alkyl guanin-DNA alkyltransferása

Jazyk práce: čeština

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 26. 4. 2012

Zveřejnit od: 31. 12. 2999

Obhajoba závěrečné práce

• Vedoucí: Mgr. Radka Novotná

UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI

Přírodovědecká fakulta

Bakalářský studijní program / obor:
Chemie / Chemie