Neoadjuvantní chemoterapie a chirurgická léčba stádia IIIA nemalobuněčného karcinomu plic

MUDr. Marek SZKORUPA

Doctoral thesis

Neoadjuvant chemotherapy and surgical treatment of stage IIIA non-small cell lung cancer

Abstract:

Stádium IIIA NSCLC se navzdory dlouholetým zkušenostem řadí mezi prognosticky nepříznivou skupinu nemalobuněčného karcinomu plic. Ani multimodalitní terapie, kombinující lokální (chirurgie, radioterapie) a systémovou léčbu (chemoterapie, biologická léčba, imunoterapie) nepřináší ve většině případů uspokojivé výsledky dlouhodobého přežívání, kde se medián přežívání pohybuje kolem 12 měsíců a pětileté přežívání mezi 15-20 %. Počátky neoadjuvantní chemoterapie cytostatiky III. generace, následované chirurgickou resekcí, byly spojeny s velmi dobrými výsledky prvních studií, které se ale bohužel v následujících studiích nepotvrdily. Rozdílné výsledky studií souvisí také se skutečností, že stádium IIIA NSCLC je poměrně heterogenní a zahrnuje jak potenciálně resekabilní stádia, tak i neresekabilní stádia v závislosti na postižení mediastinálních uzlin. Dalším důležitým aspektem jsou nehomogenní soubory pacientů zařazených do studií. Přesto lze předpokládat, že pro určitou část pacientů stádia IIIA NSCLC by mohla mít multimodalitní terapie, zahrnující neoadjuvantní terapii s chirurgickou resekcí a adjuvantní chemoterapií, význam v podobě zlepšení dlouhodobého přežívání. Zásadním požadavkem je důkladný staging primárního tumoru a restaging po neoadjuvantní terapii, který pomůže vyselektovat ty pacienty, pro které by následná chirurgická resekce neměla význam. Preferencí chirurgické léčby je kompletní resekce, hranice výkonu do rozsahu lobektomie má pak dlouhodobě lepší výsledky stran perioperační morbidity a mortality. Cílem studie je zhodnocení významu multimodalitní terapie stádia IIIA NSCLC, podíl neoadjuvantní chemoterapie na downstagingu tumoru a mediastinálních uzlin, význam chirurgické resekce a zhodnocení dlouhodobého přežívání pacientů po dalších liniích léčby. Porovnáván je soubor pacientů s klinickým stádiem IIIA NSCLC, který prodělal neoadjuvantní chemoterapii a chirurgickou resekci se souborem pacientů stádia IIIA, kteří byli diagnostikováni až na základě histopatologického vyšetření po prodělané resekci. Ve studii bylo zahrnuto 109 pacientů, z toho 69 prodělalo před operací neoadjuvantní chemoterapii. Klinický downstaging v parametru T mělo 35 pacientů (51%), downstaging v parametru N mělo 40 pacientů (58 %). 49 (71 %) pacientů mělo pozitivní histologický výsledek postižení mediastinálních uzlin ? N2 i po resekci. U 40 pacientů bylo diagnostikováno stádium IIIA až po operaci. Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve výskytu pooperačních komplikací mezi oběma soubory. Medián přežívání byl v souboru s neoadjuvancí 67,753 měsíců, v souboru bez neoadjuvance 47,282 měsíců. Tříleté a pětileté přežívání v souboru s neoadjuvancí bylo 55,7 % resp. 46,0 %. V souboru bez neoadjuvance 52,3 % resp. 34,5 %. Rozdíl mezi oběma soubory nebyl statisticky signifikantní. Mezi nejdůležitější prognostické faktory, které ovlivňují dlouhodobé přežívání nemocných u operabilního stádia IIIA NSCLC, se řadí downstaging v lymfatických uzlinách, resekce do rozsahu lobektomie a parametr kompletní resekce (R0). Při splnění těchto kritérií lze u selektivní skupiny pacientů s potenciálně resekabilním stádiem IIIA NSCLC očekávat zlepšení výsledků multimodalitní léčby. Významnou roli v této léčbě, jak ukazují i výsledky této studie, může mít úloha chirurgické resekce.

Abstract:

Despite long-term experience, stage IIIA NSCLC belongs among the group of prognostically unfavourable non-small cell lung cancers. In most cases, neither multimodal therapy, combined local (surgery, radiochemotherapy) or systemic therapy (chemotherapy, biological therapy, immunotherapy) offer acceptable results in terms of survival, where the median is approximately 12 months and five-year survival ranges from 15-20 %. Early experiences with neoadjuvant chemotherapy using III. generation cytostatic drugs followed by surgical resection were associated with very good results in first studies; however, these results were unfortunately not confirmed in subsequent studies. The studies? varying results are associated with the reality that stage IIIA NSCLC is fairly heterogeneous and includes both potentially resectable stages as well as non-resectable stages based on involvement of mediastinal lymph nodes. Another important aspect is the non-homogeneous set of patients included in the studies. Nonetheless, it may be assumed, that for a certain portion of patients with stage IIIA NSCLC, multimodal therapy including neoadjuvant therapy with surgical resection and adjuvant chemotherapy may provide a benefit with respect to long-term survival. A fundamental requirement is precise staging of the primary tumour and restaging following neoadjuvant therapy, which will aid in selecting out those patients for which subsequent surgical treatment would be futile. The preferred surgical procedure includes complete resection; limiting the procedure to the extent of lobectomy brings better long-term results in terms of perioperative morbidity and mortality. The aim of the study is to evaluate the significance of multimodal therapy in stage IIIA NSCLC, the effect of neoadjuvant chemotherapy on downstaging of the tumour and mediastinal nodes, the significance of surgical resection and to evaluate long-term survival after other treatment regimens. A set of patients with clinical stage IIIA NSCLC who underwent neoadjuvant chemotherapy and surgical resection was compared with a set of stage IIIA patients, who were diagnosed based on histopathological findings after undergoing resection. The study included 109 patients, of these 69 underwent neoadjuvant chemotherapy prior to the operation. Clinical downstaging in the T parameter was seen in 35 patients (51%), downstaging in the N parameter in 40 patients (58%). Forty-nine (71%) patients had histologically confirmed positive mediastinal nodes ? N2 even after resection. In 40 patients stage IIIA was diagnosed after the operation. A statistically significant difference in the occurrence of postoperative complications was not observed between the two sets of patients. The median survival time in the set with neoadjuvant therapy was 67.753 months, in the set without neoadjuvant therapy 47.282 months. Three- and five-year survival in the neoadjuvancy group was 55.7 % and 46.0% respectively. In the set without neoadjuvancy three- and five-year survival was 52.3 % and 34.5 % respectively. The difference between the two groups was not statistically significant. Among the most important prognostic factors which influence long-term survival in patients with operable stage IIIA NSCLC are downstaging of lymph nodes, resections to the extent of lobectomy and the parameter of complete resection (R0). When fulfilling these criteria in a select group of patients with potentially resectable stage IIIA NSCLC, an improvement in the results of multimodal therapy may be expected. A significant role in this treatment, as seen also in the results of this study, may be the task of surgical resection.

Keywords

nemalobuněčný karcinom, neoadjuvantní chemoterapie, downstaging, chirurgická resekce, multimodalitní terapie, dlouhodobé přežívání

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 22. 6. 2012

Accessible from:: 22. 6. 2012

Thesis defence

• Date of defence: 19. 11. 2012

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Medicine and Dentistry

Doctoral programme / field:
Surgery / Surgery