Nové dráhy signalizace receptoru FGFR3

Mgr. Pavel Krejčí, Ph.D.

Advanced ('rigorózní') thesis

Novel signaling pathways of receptor FGFR3

Abstract:

Receptor 3 pro fibroblastový růstový faktor (FGFR3) přenáší extracelulární komunikační signály morfogenů z rodiny FGF. FGFR3 tvoří multiproteinový komplex na buněčné membráně, který iniciuje a propaguje signál do buňky, a dále určuje signální vzor specifický pro FGFR3. Odhalení proteinových interakcí v komplexu FGFR3 je zásadní pro naše pochopení role FGFR3 v organismu, ale dosud zůstává neprobádanou oblastí buněčné biologie. V této rigorózní práci nejprve představím metodologii, kterou jsme použili k charakterizaci signálního komplexu FGFR3. Dále popíšu dva nové mediátory FGFR3 signálu, které jsme objevili pomocí výše uvedené metodiky, tj. inositol fosfatázu SHIP2 a serin/threoninovou kinázu ICK. Ukážu, že SHIP2 představuje základní komponentu přenosu signálu FGFR3 a potenciální terapeutický cíl u onemocnění způsobených mutacemi v FGFR3. Dále integruji primární cilie do mechanizmů přenosu signálu FGF, a popíšu mechanismus regulace cilií prostřednictvím interakce FGFR3-ICK.

Abstract:

Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) responds to the extracellular communication signals delivered by FGF morphogenes. FGFR3 forms multiprotein complex at the cell membrane, that initiates and propagates the intracellular signal, and determines the FGFR3-specific signalling pattern. Unraveling the full complexity of protein interactions within the FGFR3 complex is critical for our understanding of FGFR3 role in organism, but remains an understudied area of cell biology. In this thesis, I will first describe the comprehensive methodology we used to characterize the FGFR3 complex. Next, I will follow on the two novel FGFR3 signaling intermediates we discovered using the latter methodology, i.e. the inositol phosphatase SHIP2 and the serine/threonine kinase ICK. I will demonstrate that SHIP2 as an essential component of canonical FGFR3 signal transduction, and a potential therapeutic target in FGFR3-related disorders. Further, I will integrate the primary cilia into the canonical FGF signal transduction, and unravel the mechanism of cilia regulation via the FGFR3-ICK interaction.

Keywords

Fibroblastový růstový faktor, FGF, FGFR3, receptorová tyrosinová kináza, interaktom, přenos signálu, SHIP2, INPPL1, ERK MAP kináza, adaptér, ICK, primární cilie, délka, Hedgehog, Hh, Fibroblast growth factor, receptor tyrosine kinase, interactome, signal transduction, intestinal cell kinase, primary cilia, length.

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 12. 10. 2020

Thesis defence

• Date of defence: 29. 1. 2021
• Reader: Mgr. Jan Frič, Ph.D., Mgr. Jiří Kohoutek, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Advanced ('rigorózní řízení') programme / field:
Experimental Animal Biology and Immunology / Experimental Animal Biology and Immunology