Možnosti léčebného využití denosumabu u obrovskobuněčného kostního nádoru

MUDr. Michal Mahdal, Ph.D.

Doctoral thesis

Use of denosumab in the treatment of giant cell tumor of bone

Abstract:

Obrovskobuněčný kostní nádor je primární kostní nádor, který je charakterizován lokálně agresivním růstem a metastatickým potenciálem. Histologicky obsahuje dva typy buněk: obrovské vícejaderné buňky typu osteoklastů a vlastní nádorové stromální buňky. Nádorové buňky exprimují na svém povrchu RANK ligandu, a tím pomocí RANK receptoru aktivují osteoklasty. Denosumab, monoklonální protilátka proti RANK ligandu, je indikován k léčbě lokálně pokročilého obrovskobuněčného kostního nádoru s cílem umožnit končetinu nebo kloub zachovávající operační výkon a k léčbě metastatické nemoci. Léčba je spojena s vysokým výskytem lokálních recidiv. Cílem této práce bylo zjistit rizikové faktory výskytu lokální recidivy a na základě výzkumu v laboratorních podmínkách byl zhodnocen účinek denosumabu na jednotlivé typy buněk obrovskobuněčného kostního nádoru. Výsledky práce prokazují jako nezávislý rizikový faktor výskytu lokální recidivy intralezionální resekci tumoru a lokalizaci v oblasti tibie. V laboratorních podmínkách byl prokázán vliv denosumabu na obrovské vícejaderné buňky i mononukleární stromální buňky a na základě získaných dat byly identifikovány nové potenciální terapeutické cíle. Experimentální studie prokázala účinek inhibitoru PDGFR sunitinibu na stromální buňky, který by mohl být využit v kombinaci s denosumabem v léčbě obrovskobuněčného kostního nádoru.

Abstract:

Giant cell tumor of bone is a primary bone tumor that is characterized by locally aggressive growth and low metastatic potential. Histologically, the tumor contains two types of cells: giant multinucleated cells of the osteoclast type and own tumor stromal cells. Tumor cells express RANK ligands on their surface and thus activate osteoclasts using the RANK receptor. Denosumab, a monoclonal antibody against RANK ligand, is indicated for the treatment of locally advanced giant cell tumor of bone to allow limb or joint salvage surgery and metastatic disease. Treatment is associated with a high incidence of local recurrence. The study aimed to identify the risk factors of local recurrence. The results of the study demonstrated intralesional resection and tibial localization as independent risk factors for the occurrence of local recurrence. In laboratory conditions, the effect of denosumab on multinucleated giant cells and mononuclear stromal cells has been demonstrated. Based on the obtained data, new potential therapeutic targets were identified. An experimental study demonstrated the effect of the PDGFR inhibitor sunitinib on stromal cells, which could be used in combination with denosumab in the treatment of giant cell tumor of bone.

Keywords

Obrovskobuněčný kostní nádor, RANKL/RANK, denosumab, sunitinib, lokální recidiva, resekce, cílená léčba

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 30. 10. 2023

Thesis defence

• Date of defence: 22. 2. 2024
• Supervisor: doc. MUDr. Tomáš Tomáš, Ph.D.
• Reader: doc. MUDr. Marek Lacko, PhD., doc. MUDr. Rastislav Hromádka, Ph.D., prof. MUDr. Jan Poul, CSc.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Surgery and Reproductive Medicine / Surgery