Sledování změn hemokoagulace a hemostázy u nemocných s bronchogenním karcinomem

MUDr. Bohdan Kadlec, Ph.D.

Doctoral thesis

Monitoring of hemocoagulation and hemostasis in patients with lung cancer

Abstract:

Abstrakt Úvod: Tromboembolická nemoc (TEN) je častým onemocněním pacientů s maligními nádory, významně zvyšujícím morbiditu a mortalitu, a zároveň snižujícím kvalitu jejich života. Mezi solidní nádory s nejvyšší incidencí TEN patří karcinom plic. Patofyziologickým vysvětlením trombofilie jsou změny vedoucí k hyperkoagulaci - zejména produkce prokoagulačních faktorů přímo nádorovými buňkami, poškození cévní stěny a stáza krve zapříčiněná kompresí cév, přímým prorůstáním a metastazováním nádoru. Dalším významným faktorem je i sama protinádorová léčba. Cíle práce: Sledování hladiny hemostatických faktorů u nemocných s karcinomem plic v závislosti na stadiu onemocnění, histologickém typu nádoru a podávané terapii. Zjištění incidence tromboembolických příhod u pacientů s bronchogenním karcinomem a její závislosti s hladinou hemostatických faktorů. Stratifikovat vhodné nemocné s vysokým rizikem tromboembolie k profylaktické léčbě. Metodika: Za období r. 2006-2010 byli sledováni pacienti s diagnostikovaným primárním karcinomem plic. Zaznamenána byla základní demografická data, údaje o histologii a klinickém stadiu nádoru dle MKN, základní laboratorní hodnoty krevního obraz a koagulace, údaje o častých a významných přidružených onemocněních a údaje o iniciální onkologické léčbě. U pacientů s lokoregionálně pokročilým, inoperabilním nebo metastazujícím karcinomem plic byly hodnoceny tyto parametry před zahájením I. cyklu chemoterapie nebo biologické léčby. Diagnostika trombembolických příhod byla zjištěna na základě standartního diagnostického postupu, přičemž riziko automaticky určeno jako vysoké. Jako závažné byla hodnocena hluboká žilní trombóza, plicní embolie a jejich vzájemný výskyt. Jako méně závažné byly posouzovány povrchové tromboflebitidy. Pro popis dat byly použity standardní popisné statistiky; absolutní a relativní četnost jednotlivých kategorií pro kategoriální proměnné, medián a 5%-95% percentil v případě spojitých proměnných. Analýza kategoriálních proměnných byla doplněna analýzou frekvenčních tabulek. Výsledky: Celkem bylo zařazeno 950 pacientů, z toho 600 mužů a 350 žen. Střední věk všech pacientů byl 64 let. Nejčastěji se vyskytujícím histologickýmn podtypem se ukázal spinocelulární karcinom (23,8%), následován adenokarcinomem (23,8%), malobuněčným karcinomem (18,4%) a nemalobuněčným bez bližší specifikace (NOS). Z přidružených onemocnění se nejčastěji vyskytovala hypertenze (39,6%), CHOPN (38,2%), diabetes mellitus (19,4%), cévní onemocnění mozku 9,6% a srdeční selhání (7,7%). V souboru se vyskytlo 91 trombembolických příhod (9,6%), z toho 80 (87,9%) závažných a 11 (12,1%) méně závažných. Zaznamenáno bylo 34 případů plicní embolie, 58 případů hluboké žilní trombózy, přičemž v 13 případech byl zjištěn současný výskyt obou onemocnění. Nejčastějším zdrojem žilní trombózy byly dolní končetiny (49;74%), horní dutá žíla (5;11%), mezi méně časté patřily trombózy portů a žilních katetrů (3; 6%) a ojediněle se vyskytly i další zdroje (horní dutá žíla, podklíčková žíla) V provedené analýze závislosti hladiny hemostatických faktorů u jednotlivých charakteristik pacientů byla zjištěna statisticky významně zvýšená hodnota mediánu trombocytů u pacientů s CHOPN – 304x109 (115,0-497,0) p =0,031 a se srdečním selháním 340x109 (149,0-522,0) p =0,020. U skupiny pacientů s tromboembolickou příhodou byla zjištěna významně vyšší hladina trombocytů v době diagnózy nádoru plic – 368,0 x109 (191,0-540,0). Z přidružených onemocnění bylo identifikováno jako nejrizikovější pro vznik TEN srdeční selhání – OR 13,48 (7,80-23,28), cévní mozkové onemocnění – OR 3,17

Abstract:

(1,78-5,64), fibrilace síní – OR 2,96 (1,50-5,83) a obezita – OR 2,40 (1,26-4,58). Co se týká sledovaných laboratorních parametrů je u pacientů s trombocyty nad hranicí 330,5x109 OR výskytu závažné TEN 3,66 (2,25-5,96). Závěry: Zjištěná incidence 8,4% závažných tromboembolických příhod u pacientů s karcinomem plic je vysoká, nejvyšší u pacientů s adenokarcinomy, v pokročilém stadiu onemocnění a onkologicky léčených. Byl zjištěn významně vyšší medián hladiny trombocytů v době diagnózy onkologického onemocnění u pacientů s tromboembolickou příhodou, kdy při hladině trombocytů nad hranicí 330,5x109 je OR výskytu závažné TEN 3,66 (2,25-5,96). Z přidružených onemocnění bylo identifikováno jako nejrizikovější pro vznik TEN srdeční selhání – OR 13,48 (7,80-23,28). Většina tromboembolických příhod u pacientů léčených chemoterapií byla zaznamenána v krátké době od jejího zahájení (26.4% v prvním měsíci, s postupnou klesající tendencí), přičemž většina tromboembolických příhod vznikla do 6 měsíců od zahájení chemoterapie. Dle výše zjištěných výsledků je vhodné profylaktickou léčbu nejvíce zvážit u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním, u adenokarcinomů u pacientů léčených chemoterapií a přítomností přidružených onemocnění, zejména srdečního selhání. Laboratorně se jeví významným prediktorem zvýšená hladina trombocytů.

Abstract:

Introduction: Patients with lung cancer experience elevated risk of venous thromboembolism (VTE). A hypercoagulable state occurs due to the ability of tumour cells to activate the coagulation system. Prothrombotic factors in lung cancer include the ability of tumour cells to produce and secrete procoagulant substances and inflammatory cytokines, and the physical interaction between tumour cell and blood. Other mechanisms of thrombus promotion in malignancy include surgery, metastatic disease and use of chemotherapeutic drugs in combination with novel targeted drugs, such as antiangiogenic agents. While the annual incidence of thrombosis in the general population is low — approximately 1 in 1,000, patients with a malignancy can have a four- to sixfold greater risk of thrombosis. Cancer patients with thrombosis have a shorter life expectancy than cancer patients without this complication. The occurrence of VTE worsens the quality of life of cancer patients and may delay, interrupt, or completely halt the cancer therapy. Aims: Monitoring levels of haemostatic factors in patients with lung cancer depending on the disease stage, histological type of the tumour, and administered therapy. Determining the incidence of thromboembolic events in patients with lung cancer and its relationship to the level of haemostatic factors. Stratifying patients at high risk of thromboembolic disease to prophylactic treatment. Methods: Patients diagnosed with primary lung cancer were followed up between 2006-2010. We recorded demographic data, histology and clinical stage of the tumour, basic laboratory values of blood and coagulation, frequent and significant comorbidities, and details of initial cancer treatment. In patients with advanced, unresectable or metastatic lung cancer, these parameters were evaluated before the first cycle of chemotherapy or biological therapy. Thromboembolic events were being detected by standard diagnostic procedure; if detected, the risk of VTE was automatically considered to be high. Deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and their concurrence was invariably assessed as a serious event, while superficial thrombophlebitis was considered less serious. Statistical analysis included standard descriptive statistics; absolute and relative frequency of each category for categorical variables, median and 5% -95% percentile in the case of continuous variables. Analysis of categorical variables was supplemented with an analysis of frequency tables. Results: A total of 950 patients were enrolled, of whom 600 were men and 350 women. The median age of all patients was 64 years. Squamous cell carcinoma was the most frequent histological subtype (23.8%), followed by adenocarcinoma (23.8%), small cell carcinoma (18.4%) and non-small cell carcinoma not otherwise specified (NOS). Hypertension was the most frequent comorbidity (39.6%),followed by COPD (38.2%), diabetes mellitus (19.4%), cerebrovascular disease 9.6%, and heart failure (7.7%). Ninety-one thromboembolic events were registered in the entire group (9.6%), of which 80 (87.9%) were severe and 11(12.1%) less severe. We recorded 34 cases of pulmonary embolism, 58 cases of deep venous thrombosis, and 13 cases of simultaneous occurrence of both. The most common source of venous thrombosis were lower limbs (49, 74%) and superior vena cava (5,11%); less frequent, port and venous catheter thrombosis (3,6%); other sources (inferior vena cava , subclavian vein) were rare The analysis of haemostatic factors according to different characteristics showed a significant increase in the median of platelet count in patients with COPD – 304x109 (115.0 to 497.0), p=0.031, and heart failure – 340x109 (149.0 -522.0), p=0.020. In the group of patients with thromboembolic disease, platelet counts were significantly increased at the time of diagnosis of lung cancer – 368 x109 (191.0 to 540.0). Among comorbidites, heart failure was associated with an increased risk of VTE – OR 13.48 (7.80

Abstract:

to 23.28), followed by cerebrovascular disease – OR 3.17 (1.78 to 5.64), atrial fibrillation – OR 2.96 (1.50 to 5.83), and obesity – OR 2.40 (1.26 to 4.58). Among laboratory parameters, platelet counts above 330,5x109 were associated with the occurrence of severe VTE – OR 3.66 (2.25 to 5.96). Conclusions: The incidence of serious thromboembolic events (8.4%) in our group of lung cancer patients was high – the highest incidence being found in patients with adenocarcinoma, advanced-stage disease, and in patiens on cancer treatment. In patients with thromboembolic disease, significantly higher median platelet counts were observed at the time of lung cancer diagnosis; the risk of developing VTE was considerably increased with platelet count above the 330.5 x109 - OR of 3.66 (2.25 to 5.96). Heart failure was associated with an increased risk of VTE - OR 13.48 (7.80 to 23.28). In patients treated with chemotherapy, most thromboembolic events were observed shortly after the inception of the treatment (26.4% in the first month, with a gradually declining trend); the majority of thromboembolic events occurred within 6 months after the initiation of chemotherapy. These results justify prophylactic treatment in most patients with advanced or metastatic disease, adenocarcinoma, patients receiving radiotherapy or chemotherapy, and in presence of associated disorders, particularly congestive heart failure.

Keywords

bronchogenní karcinom, hemokoagulace, hemostáza, tromboembolická nemoc

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 11. 2. 2013

Thesis defence

• Date of defence: 27. 9. 2013
• Supervisor: prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Oncology (4-years) / Oncology