Synthesis and Structural Characterization of N-Substituted Azoles with Potential Pharmacological Activities

Shivaji Sambhaji Kadam, Ph.D.

Doctoral thesis

Abstract:

Cílem mé práce bylo syntetizovat a strukturně charakterizovat N-substituované azoly, které představují nepostradatelné složky biologických, farmaceutických a terapeutických léků. Tato výzkumná práce je členěna do dvou širokých kategorií: isochinolinové alkaloidy a pyrazolo[4,3-c]pyrazoly. Základní skelet kvartérních protoberberinových alkaloidů (QPAs) a kvartérních benzofenanthridinových alkaloidů (QBAs) obsahuje iminiovou vazbu (C=N+), která je velmi citlivá na nukleofilní atak. Tato adice vede ke vzniku kovalentních aduktů 8-substituovaných 7,8-dihydroprotoberberinů a 6-substituovaných 5,6-dihydrobenzo[c]fenanthridinů. Studovali jsme nukleofilní adice azolů jako je pyrol, imidazol, indol, karbazol a benzimidazol a charakterizovali jsme strukturu produktů pomocí hmotnostní spektrometrie, NMR spektroskopie a rentgenová difrakce. Dále bylo analyzováno konformační chování, disociace-rekombinace a bariéry rotace kolem nově vytvořené C-N vazby. Substituované puriny a jejich analoga představují velmi významné strukturní motivy v heterocyklické chemie. Tyto chemické entity mohou existovat v různých tautomerních formách důležitých pro vazbu na biologické cíle. Syntetizovali jsme řadu různě substituovaných pyrazolo[4,3-c]pyrazolů a studovali jejich tautomerii. Ke studiu byla využívána nízkoteplotní NMR spektroskopie a korelace s NMR parametry modelových N-methyl-pyrazolo[4,3-c]pyrazolových systémů. Dále byly syntetizovány některé N-alkylamino pyrazolo[4,3-c]pyrazoly s potenciálními biologickými a farmaceutickými aplikacemi.

Abstract:

The main goal of our study was to synthesize and structurally characterize the N-substituted azoles. They are indispensable components of biological, pharmaceutical, and therapeutic drugs. This research work is structured into two broad categories: Isoquinoline alkaloids and Pyrazolo[4,3-c]pyrazoles. The basic skeleton of Quaternary Protoberberine Alkaloids (QPAs) and Quaternary Benzophenanthridine Alkaloids (QBAs) contains an iminium bond (C=N+), which is rather sensitive to the nucleophilic attack resulting in the formation of covalent adducts 8-substituted-7,8-dihydroprotoberberines and 6-substituted-5,6-dihydrobenzo[c]phenanthridines, respectively. We investigated a nucleophilic addition of azoles, such as pyrrole, imidazole, indole, carbazole, and benzimidazole to the QPAs and QBAs resulting in products, which were fully characterized by mass spectrometry, NMR spectroscopy, and single-crystal X-ray diffraction. Further, the conformational behavior, dissociation-recombination, and barriers to rotation around the newly created C-N bond were analyzed. Substituted purines and their analogues represent very important structural motifs in heterocyclic chemistry. These chemical entities can occur in a number of tautomeric forms relevant to their binding modes with biological targets. We synthesized a series of variously substituted pyrazolo[4,3-c]pyrazole derivatives and investigated their tautomerism. To facilitate the low-temperature NMR analysis of these systems we prepared a number of model N-methyl pyrazolo[4,3-c]pyrazoles. In addition, we also synthesized N-alkylamino pyrazolo[4,3-c]pyrazole derivatives interesting for their potential biological and pharmaceutical applications.

Keywords

Quaternary protoberberine alkaloids, Quaternary benzo[c]phenanthridine Alkaloids, Nucleophilic addition, Pyrazolo[4, 3-c]pyrazole derivatives, Tautomerism, N-Alkylated pyrazolo[4, NMR spectroscopy, single-crystal X-ray structure.

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 22. 8. 2013

Thesis defence

• Date of defence: 11. 9. 2013
• Supervisor: prof. RNDr. Radek Marek, Ph.D.
• Reader: RNDr. Miloš Buděšínský, PhD., prof. Ing. Antonín Lyčka, DrSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry (4-years) / Organic Chemistry