Nízkomolekulární hepariny a jejich účinnost v prevenci arteriální trombózy

MUDr. Martin Dvořák, Ph.D.

Doctoral thesis

The efficacy of low-molecular weight heparins in prevention of arterial thrombosis

Abstract:

Cílem studie bylo zhodnotit účinnost nefrakcionovaného heparinu a nízkomolekulárních heparinů v prevenci arteriální trombózy, dále pak srovnání antitrombotického efektu UFH s nízkomolekulárními hepariny a porovnání LMWH (nadroparin, enoxaparin) navzájem. Na animálním (králičím) modelu jsem sledoval základní objektivní parametry, mezi které patří kumulativní průchodnost, čas do prvního uzávěru aorty (TTO) a hmotnost reziduální krevní sraženiny. Bylo vytvořeno 6 skupin, každá skupina obsahovala 6 králíků. Kontrolní skupině králíků byl aplikován fyziologický roztok. Vlastní experiment spočíval v poškození cévní stěny izolovaného segmentu abdominální aorty s vytvořením kritické stenózy a navozením podmínek pro vznik arteriální trombózy. Následně byly zvířatům v testovaných skupinách preventivně aplikovány standardní heparin (100 IU.kg-1.hod-1) a nízkomolekulární hepariny (nadroparin, enoxaparin) ve dvou koncentracích (100 IU.kg-1.hod-1) a (200 IU.kg-1 .hod-1) po dobu 60ti minut. Průběh celého experimentu byl monitorován. Byla prokázána hypotéza, že nefrakcionovaný heparin a oba druhy nízkomolekulárních heparinů (nadroparin, enoxaparin) jsou účinné v prevenci arteriální trombózy. Rozdíly však existují mezi antitrombotickým účinkem nefrakcionovaného heparinu a LMWH, které plynou z rozdílných farmakokinetických a farmakodynamických vlastností těchto léků. U nefrakcionovaného heparinu i obou nízkomolekulárních heparinů (nadroparin, enoxaparin) byla delší kumulativní průchodnost oproti kontrolní skupině s fyziologickým roztokem. Efekt všech těchto farmak byl statisticky průkazný na hladině významnosti α ≤ 0,05. Srovnáním UFH a nízkomolekulárních heparinů v parametrech kumulativní průchodnosti, času do prvního uzávěru a měření reziduální krevní sraženiny potvrzujeme lepší antikoagulační efekt u LMWH v prevenci arteriální trombózy. Toto je v důsledku farmakokinetických limitací UFH. Nelze jednoznačně určit, který z preparátů (nadroparin, enoxaparin) je klinicky vhodnější.

Abstract:

The aim of the study was to evaluate efficacy of standard unfractionated heparin and low-molecular weight heparins in animal model of arterial thrombosis. Furthemore, we tried to compare vis-a-vis antithrombotic effect of standard heparin and two different low-molecular weight heparins (namely nadroparine and enoxaparin) in two doses. The primary endpoints of arterial prevention model were: (1) cummulative patency, (2) time to occlusion and (3) residual clot weight. Six groups with six animals in each group were tested. Control group was given saline and five more groups were created to compare heparin with both LMWH´s in different doses. During the experiment, aortic segment distal to the left renal artery was isolated and side-branches were ligated all the way down to bifurcation. Then, via cannulation of left iliac artery, vascular endothelium was damaged by passing inflated No4 Fogarty catheter 30 times through prepared vascular segment and by 16 times cross-clamping using fine straight vascular clamps (Mosquito). Critical stenosis by external constrictor was created to facilitate clot creation to mimic conditions of arterial thrombosis. Animals in control group were given 1 ml.kg-1 of saline followed by infusion of saline 1 ml.kg-1.hr-1. Tested animals were administered standard heparin in the dose of 100 IU.kg-1 bolus, followed by infusion of 100 IU.kg-1.hr-1 (Group D - the dose 100/100), enoxaparin (Group E 100/100 and Group F 200/200), or nadroparine (Group B 100/100 and Group C 200/200). Each experiment lasted 60 minutes and after that, residual clot from within the tested vascular segment was obtained and clot weight was measured. The blood pressure, blood flow through the critical stenosis and vital functions of the tested animal were continually measured. In our study, unfractionated heparin, as well as low-molecular weight heparins were statistically highly superior to control group (α ≤ 0,01) in prevention of arterial thrombosis after substantial vascular damage. Moreover, we found some differences in antithrombotic effect of tested drugs. Comparing primary endpoints (cummulative patency, time to occlusion and residual clot weight), low-molecular weight heparins revealed significantly (α ≤ 0,05) superior anticoagulant effect when compared to standard heparin. However, he have not found statistically significant differences between nadroparine and enoxaparin applying primary endpoints of our model. So, we cannot say which drug is more appropriate to use in clinical settings and it remains on personal preference.

Keywords

arterial thrombosis, unfractionated heparin, low-molecular weight heparins

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 12. 3. 2008

Thesis defence

• Date of defence: 12. 3. 2008
• Supervisor: doc. MUDr. Zdeněk Gregor, CSc., Doc. MVDr. Michal Vlašín, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
General Medicine / Surgery