Chemoinformatické metodiky pro predikci fyzikálně-chemických vlastností molekul

RNDr. Stanislav Geidl, Ph.D.

Doctoral thesis

Chemoinformatical methods for prediction of physico-chemical properties of molecules

Abstract:

Chemoinformatické přístupy pro výpočet fyzikálních a chemických vlastností organických molekul, speciálně pak molekul dosud nesyntetizovaných, jsou velmi užitečné v rámci procesu vývoje léčiv a v dalších oblastech moderních přírodních věd. Jednou z velmi důležitých vlastností organických molekul je disociační konstanta (pKa). pKa lze úspěšně predikovat pomocí chemoinformatických modelů založených na parciálních atomových nábojích. Tyto modely vyžadují molekulární 3D strukturu, kterou však lze připravit mnoha různými způsoby. Prvním tématem, kterým jsem se v rámci své práce zabýval, je právě vliv zdroje 3D struktury molekul na přesnost predikce pKa. Zjistil jsem, že výběr zdroje 3D struktury je klíčový pro úspěšnou predikci pKa, přičemž 3D struktury z databází DTP NCI a PubChem je jevily jako nejvhodnější. Z této analýzy byla rovněž patrná nutnost kvalitních a rychle vypočítatelných parciálních atomových nábojů, sloužících jako vstupy pro predikci pKa. Uvedená oblast se stala druhým tématem mé práce. Konkrétně jsem se zaměřil na parametrizaci metody Electronegativity Equalization Method (EEM), sloužící pro rychlý výpočet parciálních atomových nábojů. Výsledkem mé práce byly EEM parametry, poskytující kvalitní náboje pro léčiva a jim podobné organické molekuly. Při přípravě těchto parametrů jsem si rovněž uvědomil nutnost mít k dispozici softwarový nástroj pro výpočet nábojů a parametrizaci nábojových metod. Tato problematika se stala třetím tématem mé práce - spolupracoval jsem na vývoji software NEEMP, který slouží k parametrizaci EEM, validaci EEM parametrů a výpočtu nábojů pomocí metody EEM. Celkově má práce poskytuje metodiky a nástroje pro stavbu kompletního workflow, sloužícího pro výpočet pKa i u dosud nesyntetizovaných molekul. Toto workflow zahrnuje získání 3D struktury molekul, výpočet jejich parciálních atomových nábojů metodou EEM a využití nábojů pro predikci pKa.

Abstract:

Chemoinformatic approaches for predicting physicochemical properties, especially in the case of unsynthesized molecules, are beneficial in the drug design process and other modern life science fields. One of the most important properties of organic molecules is the dissociation constant (pKa). pKa is successfully predictable by chemoinformatics models based on partial atomic charges - these models require a molecules’ 3D structure that can be obtained using different approaches. The first topic of my work is to analyze the influence of 3D structure sources on the quality of pKa prediction. I found out that the correct source of 3D structure is crucial for pKa prediction while structures from databases DTP NCI and PubChem appear most suitable. This work shows a need for quality and quickly calculated charges used as input for pKa prediction. This field became my second topic. Specifically, I focused on Electronegativity Equalization Method (EEM) for quick partial atomic charges calculation. The result of my work was the EEM parameters, which provide high-quality charges for drug-like molecules. During EEM parameters preparation, I realized a need to have a tool for partial charge calculation and parametrization. This problem became my third topic - I cooperated on the development of NEEMP software that can parametrize EEM, validate EEM parameters and calculate charges via EEM method. Overall, my work provides a methodology and tools for building the whole workflow used for pKa prediction, which can be used for unsynthesized molecules. This workflow contains obtaining 3D structures of molecules, partial atomic charges calculation, and pKa prediction.

Keywords

chemoinformatika, predikce pKa, QSPR, 3D struktura, parciální atomové náboje, EEM, chemoinformatics, pKa prediction, 3D structure, partial atomic charges

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 1. 10. 2021

Thesis defence

• Date of defence: 3. 12. 2021
• Supervisor: doc. RNDr. Radka Svobodová, Ph.D.
• Reader: doc. RNDr. Michal Čajan, Ph.D., prof. Mgr. Daniel Svozil, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biomolecular chemistry and bioinformatics / Biomolecular chemistry and bioinformatics