Charakterizace protinádorových a protizánětlivých účinků nových nízkomolekulárních inhibitorů cyklin dependentních kinas

Mgr. Ladislava VYMĚTALOVÁ

Doctoral thesis

Abstract:

Cyklin-dependentní kinasy (CDK) regulují četné buněčné procesy, ovšem do povědomí vstoupily především jako regulátory buněčného cyklu. Poznávání molekulární podstaty nádorových onemocnění postupně odhalilo aberace ve struktuře či množství těchto enzymů vedoucí k deregulaci jejich aktivity. Z toho důvodu se CDK staly novým cílem protinádorových terapií. V rámci této práce byla provedena literární rešerše zabývající se vývojem inhibitorů CDK a konceptem syntetické letality, který by mohl pomoci při léčbě nádorových onemocnění. Jelikož je rakovina často úzce spjata s poruchami imunitního systému, byla část práce věnována zánětlivým chorobám, jejichž vznik je mnohdy spojený s nesprávnou funkcí či prodlouženou životností neutrofilů. V praktické části byly popsány účinky nových pyrazolo[4,3-d]pyrimidinových inhibitorů CDK na nádorové linie, a navíc byl navržen i mechanismus jejich působení. Dále byl studován vliv nových inhibitorů na funkce neutrofilů a rovněž byl odhalen princip jejich účinků.

Abstract:

Cyclin-dependent kinases (CDK) control several cell processes but they are known especially as cell cycle regulators. Discovering of molecular principle of cancer has gradually revealed aberations in the structure or amount of these enzymes leading to a deregulation of their activity. Hence, CDK came to the fore of many scientists and became a novel antitumor target. This study describes the development of CDK inhibitors and the concept of synthetic lethality which could help in anticancer therapies. Since a cancer is often linked to defects in immune system, a part of this dissertation was focused on inflammatory diseases which frequently arise from abnormal functions or prolonged viability of neutrophils. In practical section the effects of novel pyrazolo[4,3 d]pyrimidines on cancer cell lines were understated and the mechanism of their action was suggested. Further, an action of novel inhibitors on neutrophil functions was assessed and the principle of their activity was discovered.

Keywords

CDK, RNA polymerasa II, Mcl-1, neutrofil

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 1. 4. 2016

Accessible from:: 1. 4. 2016

Thesis defence

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biochemistry / Biochemistry