Analýza genomu lymfoproliferativních onemocnění

Mgr. Karla Plevová, Ph.D.

Doctoral thesis

Genome analysis of lymhoproliferative diseases

Abstract:

Disertační práce se zabývá sledováním molekulárně genetických změn, které nastávají v průběhu chronické lymfocytární leukémie (CLL). CLL je hematoonkologické onemocnění s variabilním průběhem, který koreluje s vybranými molekulárními markery – mezi nejvýznamnější patří mutační status variabilní oblasti těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV) a přítomnost mutací v antionkogenu TP53. U části pacientů bývají identifikovány vícečetné produktivní přestavby těžkého řetězce imunoglobulinu. Hlavním cílem práce bylo objasnit příčiny tohoto jevu. Získaná data svědčí ve většině případů o klonální expanzi více B lymfocytů, nesoucích odlišný B-buněčný receptor. Na základě dlouhodobého monitorování bylo zjištěno, že v průběhu onemocnění získávají převahu klony s určitými imunogenetickými a cytogenetickými vlastnostmi (např. nemutované IGHV, defekty TP53). Přibližně u pětiny léčených pacientů jsou při relapsu selektovány mutace v TP53. Dalším cílem bylo popsat změny, které selekci defektu TP53 doprovází. Pomocí cytogenetických čipů bylo zjištěno, že selekce defektu je provázena rozsáhlými chromozomálními změnami. Dochází převážně k zisku přídatných poškození, v menší míře k vymizení aberací v důsledku vytlačení méně agresivních klonů. Bylo popsáno spektrum rekurentních aberací, které expandovaly současně s defektem TP53. Disertační práce přispívá k detailnějšímu porozumění klonální evoluci CLL a poukazuje na potřebu opakovaného vyšetřování vybraných prognostických markerů. Jejich změny mohou včas upozornit na změny v chování nemoci.

Abstract:

The thesis is focused on monitoring of the clonal evolution in chronic lymphocytic leukemia (CLL). CLL is lymphoproliferative disease with variable course which correlates with several molecular markers – mutational status of immunoglobulin heavy chain variable region (IGHV) and presence of TP53 mutations belong to the most important ones. In a subset of patients, multiple productive immunoglobulin heavy chain gene rearrangements are detected. The first goal of the thesis was to analyze molecular causes of this phenomenon. Obtained results provide an evidence for a clonal expansion of multiple B-cells with distinct B-cell receptors. Based on the long-term monitoring, it was proven that clones with specific immunogenetic and cytogenetic features (e.g. unmutated IGHV, TP53 defects) prevailed over time. In about a fifth of treated CLL patients, mutations of TP53 occur newly in the disease relapse. The second goal of the thesis was to describe abnormalities accompanying the defect emergence. Using cytogenetic microarrays, wide range of acquired chromosomal aberrations was identified. Several aberrations co-selected in TP53-defective clones were described recurrently. To summarize, the thesis delivers new insights to CLL clonal evolution. Furthermore, it points to the need for repeated investigation of certain prognostic markers. Their changes may alert on changes in disease behavior.

Keywords

chronická lymfocytární leukémie, B buněčný receptor, imunoglobulinový gen, klonální drift, gen TP53, chromozomální aberace, klonální evoluce, cytogenetické čipy chronic lymphocytic leukemia, B-cell receptor, immunoglobulin gene, clonal drift, TP53 gene, chromosomal aberrations, clonal evolution, cytogenetic microarrays

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 20. 11. 2013

Thesis defence

• Date of defence: 22. 11. 2013
• Supervisor: prof. RNDr. Šárka Pospíšilová, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Oncology (4-years) / Oncology