Molekulární příčiny Alzheimerovy choroby

Bc. et Bc. Lukáš Pešák

Bachelor's thesis

Molecular causes of Alzheimer disease

Abstract:

Alzheimerova choroba (AD) je vážné neurodegenerativní onemocnění charakteristické ztrátou neuronů, hromaděním amyloidových vláken v senilních placích a neurofibrilárních klubek v neuronech. Ačkoliv onemocnění bylo popsáno před více než sto lety, stále nejsou známé všechny molekulární mechanizmy vedoucí k jejímu rozvoji a nejsou k dispozici spolehlivé diagnostické testy. Studie na dvojčatech silně podporují genetické faktory v patogenezi AD. Vzácné varianty v genech pro APP, PSEN1, PSEN2 se podílejí na rané formě onemocnění vykazující mendelovský způsob dědičnosti a jejich identifikace vedla k vytvoření amyloidové kaskádové hypotézy, která značně objasnila základní molekulární mechanizmy onemocnění. Většina osob postižená Alzheimerovou chorobou trpí tzv. pozdní sporadickou formou, která má pozdější věk nástupu. Apolipoprotein E byl dlouhou dobu jediný známý gen zodpovědný za zvýšené riziko vzniku této běžné formy, avšak zjistilo se, že není nezbytný ani dostatečný pro rozvoj onemocnění. Příchod celogenomových asociačních studií v posledních letech nepochybně zlepšil naše chápání role mnohých genů a poukázal na další dráhy vedle metabolizmu amyloidu beta, které jsou spojené s funkcí imunitního systému, metabolizmem cholesterolu a procesy na synaptické membráně. Účastníci těchto drah by mohly posloužit jako potenciální diagnostické markery nebo se stát cílem personalizovaného způsobu léčby.

Abstract:

Alzheimer disease (AD) is a serious neurodegenerative disorder characterized by neuronal loss, amyloid beta accumulation in senile plagues and neurofibrillary tangles within neurones. Although it was described more then a century ago molecular mechanisms remains mostly unknown and there are still no reliable diagnostic tests available. Studies on twins provide a great evidence for genetic factors to be involed in AD. Rare coding variants in APP, PSEN1 and PSEN2 genes are involved in early-onset form of the disease characterized by mendelian inheritance. Their identification led to amyloid cascade hypothesis describing substantially basic molecular mechanisms of the disease. However, most AD cases have so called late sporadic form, with later age at onset. Apolipoprotein E was for many years only known gene responsible for a higher risk of sporadic form, although there has been shown that he is neither necessary nur sufficient for development of the disease. Intrduction of genome-wide association studies in recent years undoubtly improved our understanding of roles which plays common genetic variants in this complex disease. New findings also suggest other pathways in addition to amyloid beta metabolism. These involves immune system, cholesterol metabolism and synaptic membrane processes. Participants of these pathway could serve as potential diagnostic markers or be used as a target in personalized treatment procedures.

Keywords

Alzheimerova choroba, AD, LOAD, EOAD, GWAS, celogenomová asociační studie, amyloid beta, APOE, CLU, CR1, CD33, BIN1, PICALM, CD2AP, ABCA7, MS4A4E, MS4A6A, SNP, jednonukleotidový polymorfizmus, genetická mutace genetická predispozice, Alzheimer disease, genome-wide association study, single nucleotide polymorphism, genetic mutation, genetic predisposition

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 15. 5. 2013

Thesis defence

• Date of defence: 13. 6. 2013
• Supervisor: prof. RNDr. Omar Šerý, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Experimental Biology / Molecular Biology and Genetics