Non-canonical signaling of human receptor tyrosine kinases

Master Alexandru Nită, Ph.D.

Disertační práce

Anotace:

Tato studie se zaměřuje na nekanonickou signalizaci receptorových tyrozin kináz (RTK), s důrazem na receptory pro fibroblastové růstové faktory (FGFR) a jejich lokalizaci do primárního cilia. V této studii jsme identifikovali novou RTK, lokalizující se primárního cilia - FGFR2. Ukázali jsme, že FGFR2 potřebuje být v ciliu pro svou signální funkci v epiteliálních buňkách. Po aktivaci FGF10 ligandem FGFR2 aktivuje uvnitř cilia své downstream dráhy FRS2, MAPK/ERK a p38. Identifikovali jsme proteiny, které regulují vstup a výstup FGFR2 z cilia, a také specifický motiv v proteinové sekvenci FGFR2, který je pro tento proces nezbytný. Dále jsme ukázali, že aktivující varianty FGFR2, spojené s vývojovými syndromy, nejsou schopny lokalizace do cilia, což může být mechanismem který přispívá k jejich patogenní signalizaci. Navíc jsme ukázali, že aktivující mutace FGFR3, způsobující kosterní dyplázie, narušuje funkci cilií a Hedgehog signalizaci. Tato zjištění představují nové, nekanonické FGFR signalizační dráhy fungující skrze cilium. Tyto poznatky mohou přispět k vývoji nových terapeutických přístupů.

Abstract:

This study focuses on non-canonical receptor tyrosine kinase (RTK) signaling, with a particular emphasis on the fibroblast growth factor receptors (FGFRs) and their localization to the primary cilium. Herein we identify FGFR2 as a novel ciliary resident RTK. We demonstrate that FGFR2 requires ciliary localization to signal through FGF10 in epithelial cells, activating FRS2, MAPK/ERK and p38 downstream pathways within the cilium. We identify the ciliary trafficking proteins regulating FGFR2’s entry and exit from the cilium and reveal a specific ciliary localization motif in FGFR2 essential for this process. We also show that the activating FGFR2 variants, associated with developmental syndromes, poorly localize to cilia which may contribute to their pathogenic signaling. Furthermore, we show that mutations in the cilia non-localizing FGFR3, associated with skeletal dysplasias, disrupt ciliary function and Hedgehog signaling. These findings represent novel, non-canonical FGFR signaling pathways through the cilium, suggesting new therapeutic avenues for targeting these pathways.

Keywords

RTKs (Receptor Tyrosine Kinases), primary cilia, FGFR signaling, ciliogenesis, ciliary trafficking, primary cilia signaling

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 31. 3. 2025

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 15. 5. 2025
• Vedoucí: RNDr. Michaela Bosáková, Ph.D.
• Oponent: Martina Huranová, Ph.D., Francesc R. Garcia-Gonzalo, Ph.D.

Masarykova univerzita

Lékařská fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Biomedicínské vědy / Biochemie a molekulární biologie