Pokus o syntézu analogů kyseliny klavulanové

Mgr. Petr Louša

Bachelor's thesis

Clavulanic acid analogs synthesis attempts

Abstract:

Úkolem práce byla syntéza heterocyklických sloučenin s podobnou strukturou jako má kyselina klavulanová s očekáváním jejich analogické biologické aktivity. Syntéza začínala oxidací kyseliny maleinové na 2,3-epoxybutandioát sodný. Následný produkt dimethyl-2,3-epoxybutandioát byl připraven přes barnatou sůl a poté podroben otevření epoxidového kruhu působením azidu sodného. Při reakci dochází k epimerizaci za vzniku dvou diastereomerů. Jejich směs byla redukována vodíkem na palladiu na odpovídající aminoalkoholy. Oba isomery se podařilo separovat a určit jejich stereochemii. Jednotlivé isomery se ponechaly reagovat s homoallenylaldehydem s cílem přípravy azomethinů. Nicméně reakce vedla i za mírných podmínek k cyklizaci na substituované oxazolidiny nesoucí allenylový zbytek. Pokus o přípravu kondenzovaného bicyklického derivátu -- substituovaného tetrahydropyrrolo[2,1-b]oxazolu se zdařil jen u aktivovaného allenu, obsahujícího v poloze 3 methyl.

Abstract:

The goal of this thesis was synthesis of heterocyclic compounds with structure similar to clavulanic acid. We expected analogical biological activity. The synthesis started by oxidation of maleic acid to sodium 2,3-epoxybutandioate. The next step was preparation of dimethyl 2,3-epoxybutandioate by esterification of baryum salt. The oxirane ring was then opened by reaction with sodium azide. In this step epimerization occurred to give two diastereomers. Their mixture was reduced by hydrogen on palladium to appropriate amino alcohols. We were able to separate the isomers and determinate their stereochemistry. Each isomer then reacted with homoallenyl aldehyde to obtain azomethines. Despite mild conditions, we isolated only cyclized substituted oxazolidines with allenyl residue. Synthesis of condensed bicyclic derivative -- substituted tetrahydropyrrolo[2,1-b]oxazole was successful only with 3-methyl substitution.

Keywords

kyselina klavulanová, dimethyl-2,3-epoxybutandioát, dimethyl-hydroxyaspartát, oxazolidin, 2,2-dimethylpenta-3,4-dienal, tetrahydropyrrolo[2,1-b]oxazol, clavulanic acid, dimethyl-2,3-epoxybutandioate, dimethyl hydroxyaspartate, oxazolidine, tetrahydropyrrolo[2,1-b]oxazole

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 30. 5. 2014

Thesis defence

• Date of defence: 20. 6. 2014
• Supervisor: prof. RNDr. Milan Potáček, CSc.

Masaryk University

Faculty of Science

Bachelor programme / field:
Chemistry / Biophysical Chemistry