Direct N1-monosubstitutions of piperazine and applications of their product in syntheses

Mgr. Dana Herová, Ph.D.

Disertační práce

Anotace:

Byla nalezena nová jednoduchá efektivní metoda pro přímou chemoselektivní syntézu derivátů piperazinu, které jsou substituovany v poloze 1 různými elektronakceptorními skupinami. Tato metoda je založena na generování piperazin-1-ium kationtu in situ a jeho reakci s různými elektrofilními činidly, jako jsou acylchloridy, anhydridy, sulfonylchloridy, karbamoylchloridy, popřípadě nitromočovina nebo na mono-aza Michaelově adici piperazinu s reagenty obsahujícími aktivovanou násobnou vazbou C-C (funkční deriváty akrylové, propiolové a acetylendikarboxylové kyseliny). Piperazin-1-ium kation jako reagent byl zvolen z toho důvodu, že běžně reakce piperazinu s elektrofilními činidly v různých rozpouštědlech a při obvyklých teplotách nejsou chemoselektivní a vedou ke vzniku směsi produktů, které obsahují jak požadovaný 1-substituovaný, tak i nežádoucí 1,4-disubstituovaný derivát piperazinu a také nezanedbatelné množství nezreagovaného výchozího piperazinu. Předpokladem pro vývoj nové metody bylo, že mono-protonace piperazinu je nejjednodušším syntetickým způsobem ochrany jednoho atomu dusíku před vstupem dalšího elektrofilního činidla, ve srovnání s běžně používanými chránícími skupinami jako jsou benzyl-, Boc, a jiné. Jako základ pro předpověď vhodných reakčních podmínek byly použity počítačové modelace acidobazických rovnováh pro modely piperazinu, 1-ethyl- a 1-acetylpiperazinu. Dále byl připraven piperazin-1-ium kation iontově vázaný na slabě kyselé pryskyřici a takto vázaný substrát byl použit pro reakce s anhydridy karboxylových kyselin a s nitromočovinou. Řada provedených syntéz byla efektivně katalyzována Cu(I), Cu(II), Al(III) nebo Ce(III) ionty vázánými na slabě kyselé kationtové pryskyřici. Byly vyvinuty efektivní multikrokové syntetické postupy pro přípravu 1-alkyl-1-methyl- a 1,1-dialkylpiperazin-1,4-diium solí. Připravené kvarterní piperazin-1,4-diiové soli byly plně charakterizovány řadou fyzikálně-chemických metod. Dále byly s těmito připravenými 1,1-disubstituovanými solemi piperazinu provedeny acidobazické studie a byly získány odpovídající acidobazické konstanty. Struktura nových sloučenin byla potvrzena pomocí XRD analýzy. Kompletní přiřazení hodnot vlnočtů v FT-IR a FT-Ra spektrech bylo provedeno na základě ab initio kvantově chemických výpočtů. Ke stanovení přenosu náboje byla použita HOMO a LUMO analýza. Dále byla získaná mapa elektrostatických potenciálů. Syntetický design, především vysoká jednoduchost, one-pot provedení, použití pouze netoxických rozpouštědel, mírné reakční podmínky, minimální produkce odpadů, krátká reakční doba a vysoké výtěžky je největší výhodou nově nalezených syntetických postupů. Obecně jsou deriváty piperazinu velmi žádané stavební bloky pro výrobu léčiv a mají velký potenciál v oblasti farmaceutického výzkumu a vývoje. Jejich širší využití ve farmacii bylo ovšem doposud limitováno jejich vysokou cenou, která byla důsledkem jejich problematické přípravy. Nově navržená metoda umožňuje větší využití těchto žádaných derivátů piperazinu ve farmaceutickém výzkumu a vývoji nových léčiv z důvodů snížení výrobních nákladů na syntézy takovýchto piperazinových stavebních jednotek.

Abstract:

The simplified protocol for the routine direct chemoselective preparation of various piperazines substituted in the 1-position by an electron withdrawing group was found. This protocol is based on the reaction of piperazin-1-ium cation with various electrophilic reagents such as acyl chlorides, anhydrides, sulfonyl chlorides, carbamoyl chlorides, and nitrourea or on the mono aza-Michael addition reactions of piperazine to activated multiple carbon-carbon bond in functional derivatives of acrylic, propiolic and acetylenedicarboxylic acid. Piperazin-1-ium cation was chosen because the reactions of piperazine with electrophilic reagents in different solvents at usual temperatures are not chemoselective and provide mixtures comprising 1-substituted, 1,4-disubstituted and unsubstituted piperazines as well. Simultaneously, the mono-protonation of piperazine is the simplest synthetic method for its protection in comparison with the currently used mono-benzylation, mono-Boc-protection, etc. Computer modeling of acid-base equilibria for piperazine, 1-ethyl- and 1-acetylpiperazine was used as the ground for the prediction of reaction conditions suitable for this synthetic protocol. The use of a resin supported piperazin-1-ium cation in reaction with carboxylic anhydrides or nitrourea is an example of the solid phase synthesis with ionically bonded substrate. Most syntheses were effectively catalyzed by Cu(I), Cu(II), Al(III) or Ce(III) ions supported on weakly acidic cation-exchanger resin. New synthetic protocols of multi-step synthesis for 1-alkyl-1-methyl- and 1,1-dialkylpiperazine-1,4-diium salts were developed. These piperazine derivatives were prepared from piperazine and they were fully identified. The acid-base study of synthesized 1-alkyl-1-methylpiperazine-1,4-diium salts was carried out and corresponding acid-base constants were obtained and discussed. Single crystals suitable for XRD-analysis were obtained, analyzed and the results were discussed. The complete vibrational assignments of wavenumbers in FT-IR and FT-Ra were based on the ab initio quantum computations. The HOMO and LUMO analysis was used for determination the charge transfer within the molecules. The molecular electrostatic potential map and second hyperpolarizability studies were also made. Synthetic design, namely high simplicity, one-pot performance, the use of non-toxic solvents only, mild reaction conditions, minimalization of waste formation, short reaction times and high yields is the main advantage of our protocols. Generally, piperazine derivatives are very desirable building blocks for the production of pharmaceuticals and they have a great potential in the field of pharmaceutical research and development. However, their broader use in the pharmaceutical industry is still limited by their high price, which is a consequence of their problematic preparation. Finally, the newly proposed method allows greater utilization of desired piperazine derivatives in pharmaceutical research and development of new drugs due to decrease of production costs for the synthesis of such building blocks.

Keywords

Acido-bazické rovnováhy, Aza-Michaelovy adice, Iontově vázaný substrát, Ionty kovu imobilizované na pryskyřici, Katalýza kovem, 1-Monosubstituovaný piperazin, One-pot reakce, Piperazin, Piperazin-1-ium, Solid phase syntéza, Acid-base equilibria, Aza-Michael addition, Ionically-bound substrate, Metal catalysis, 1-Monosubstituted piperazine, One-pot synthesis, Piperazine, Resin supported metal ion, Solid phase synthesis

Jazyk práce: angličtina

Datum vytvoření / odevzdání či podání práce: 30. 6. 2015

Obhajoba závěrečné práce

• Obhajoba proběhla 9. 10. 2015
• Vedoucí: doc. RNDr. Pavel Pazdera, CSc.
• Oponent: Ing. Pavel Bobáľ, CSc., prof. RNDr. Jan Hlaváč, CSc.

Masarykova univerzita

Přírodovědecká fakulta

Doktorský studijní program / obor:
Chemie (čtyřleté) / Organická chemie