Alogenní imunoterapie na bázi NK buněk pro hematologický karcinom

Benjamin MOTAIS

Doctoral thesis

Allogenic NK-cell-based immunotherapy for hematological cancer

Abstract:

Multiple myeloma (MM), an hematological malignancy that originates from bone marrow, remains a long-lasting challenge in oncology. Despite numerous advancements in treatments, by the means of chemotherapy, hematopoietic stem cell transplantation and novel agents such as bortezomib and immunomodulatory drugs, MM remains incurable. Recent breakthroughs in targeted therapies, such as monoclonal antibodies and chimeric antigen receptor T-cells, considerably transformed the treatment of MM. Natural Killer (NK) cell therapies have emerged as a promising avenue for MM treatment, harnessing their innate ability to recognize and eliminate cancer cells. NK cells offer potential advantages in allogeneic settings due to their mild side effects. Their potential combinations with targeted therapies has opened new possibilities for enhanced therapeutic efficacy. My PhD thesis is dedicated to exploring NK cell-based immunotherapies and proposing strategies to enhance their anti-cancer properties, often through combination approaches, aimed at improving patient quality of life. This thesis covers a total of seven publications whom I am co-author, that demonstrate the clinical relevance of allogenic NK cells for the treatment of MM. The first research article is focused on the development of an NK purification process from peripheral blood mononuclear cells, and their use in combination with anti-CD38 monoclonal antibody in optimal settings to treat MM. A second original research is focused on the use of the NK-92 cell line as a model to express the anti-BCMA CAR and a secreted form of the anti-cancer TRAIL protein, in a combination therapy with helper molecules against MM. Moreover, a third original research, main project of my colleague Sandra Charvátová, details the development of a local therapy product for the treatment of myeloma bone disease, using a fibrin scaffold containing allogenic primary NK cells and mesenchymal stem cells. Finally, five reviews complete the thesis, with four focused on NK cells' biology and relevance for immunotherapy, and a broader one encompassing all cell-based therapies. Ultimately, this body of work elucidates the potential of NK cell-based immunotherapy for MM and sets the stage for transformative advances in the realm of cell-based therapies and cancer immunotherapy.

Abstract:

Mnohočetný myelom (MM), hematologická malignita, která pochází z kostní dřeně, zůstává v onkologii dlouhodobým problémem. Navzdory četným pokrokům v léčbě pomocí chemoterapie, transplantace hematopoetických kmenových buněk a nových látek, jako je bortezomib a imunomodulační léky, zůstává MM nevyléčitelná. Nedávné průlomy v cílených terapiích, jako jsou monoklonální protilátky a T-buňky chimérického antigenního receptoru, značně změnily léčbu MM. Buněčné terapie přirozených zabíječů (NK) se ukázaly jako slibná cesta pro léčbu MM, využívající jejich vrozenou schopnost rozpoznávat a eliminovat rakovinné buňky. NK buňky nabízejí potenciální výhody v alogenních podmínkách díky svým mírným vedlejším účinkům. Jejich potenciální kombinace s cílenými terapiemi otevřela nové možnosti pro zvýšenou terapeutickou účinnost. Moje disertační práce je věnována zkoumání imunoterapie založených na NK buňkách a navrhování strategií ke zlepšení jejich protirakovinných vlastností, často prostřednictvím kombinovaných přístupů, zaměřených na zlepšení kvality života pacientů. Tato práce zahrnuje celkem sedm publikací, jejichž jsem spoluautorem a které prokazují klinický význam alogenních NK buněk pro léčbu MM. První výzkumný článek je zaměřen na vývoj procesu purifikace NK z mononukleárních buněk periferní krve a jejich použití v kombinaci s anti-CD38 monoklonální protilátkou v optimálních podmínkách pro léčbu MM. Druhý původní výzkum je zaměřen na použití buněčné linie NK-92 jako modelu pro expresi anti-BCMA CAR a sekretované formy protirakovinného proteinu TRAIL v kombinované terapii s pomocnými molekulami proti MM. Navíc třetí původní výzkum, hlavní projekt kolegyně Sandry Charvátové, podrobně popisuje vývoj produktu lokální terapie pro léčbu myelomové kostní choroby s použitím fibrinového lešení obsahujícího alogenní primární NK buňky a mezenchymální kmenové buňky. Nakonec tuto práci dokončuje pět recenzí, z nichž čtyři jsou zaměřeny na biologii NK buněk a jejich význam pro imunoterapii a jeden širší zahrnuje všechny buněčné terapie. Nakonec tato práce objasňuje potenciál imunoterapie na bázi NK buněk pro MM a připravuje půdu pro transformační pokroky v oblasti terapií založených na buňkách a imunoterapie rakoviny.

Keywords

Imunoterapie, NK buňka, mnohočetný myelom, monoklonální protilátka, chimérický antigenní receptor, rakovina

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 25. 8. 2023

Accessible from:: 31. 12. 2999

Thesis defence

• Supervisor: Julio Rodriguez Bago, PhD.

University of Ostrava

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Biology / Biology