Pozdní následky radioterapie u dětí

MUDr. Jana Zitterbartová, Ph.D.

Doctoral thesis

Late effects of radiotherapy for pediatric patients

Abstract:

Úvod. Pozdní následky radioterapie (RT) ovlivňují kvalitu života dětských onkologických pacientů. Riziko rozvoje pozdních změn vzrůstá s celkovou aplikovanou dávkou záření a objemem ozařované tkáně. Pacienti s meduloblastomem, nejčastějším zhoubným nádorem mozku u dětí, tvoří jednu z nejvíce ohrožených skupin. Metody. V teoretické části se práce zabývá pozdními následky radioterapie podle orgánových skupin. Klinické postižení, jeho charakter a riziko jsou vztaženy k jednotlivým nádorovým diagnózám a způsobu ozařování. Praktická část hodnotí pozdní toxicitu a výsledky léčby u 37 dětí ozařovaných pro meduloblastom v letech 2006–2015. Detailně je v daném souboru analyzován výskyt a stupeň ototoxicity v závislosti na užité technice RT a velikosti cílového objemu pro boost (3D-konformní RT vs. volumetric arc therapy, VMAT; zadní jáma lební vs. lůžko tumoru). Ve vztahu k ototoxicitě je rovněž zhodnocen vliv systémové léčby cisplatinou, (cDDP). Výsledky. Zpracování souboru 37 dětí s diagnozou meduloblastomu umožnilo získat reálný přehled o pozdní toxicitě léčby. V období 1,3–11,3 let (medián 5,6 let) po léčbě byly u pacientů zaznamenány nejčastěji periferní hypotyreóza (85 %), percepční porucha sluchu (83 %), porucha sekrece růstového hormonu (66 %) a primární ovariální selhání u 40 % dívek. U jedné dívky byla prokázána předčasná puberta. V souboru byla zachycena jedna sekundární malignita. Závažná toxicita postihla 8 % pacientů ve formě radionekrózy mozkového kmene a krční míchy. Pětileté celkové přežití (OS) celého souboru je 75,8 % a bezpříznakové období (EFS) 75 %. Byla prokázána signifikantní závislost mezi technikou RT pro boost a dávkou na vnitřní ucho. Technika VMAT významně redukuje dávku na vnitřní ucho (p<0,001) a tak nepřímo i riziko ototoxicity. Zásadní vliv na výskyt ototoxicity v časném poléčebném období má kumulativní dávka cisplatiny vyšší než 300 mg/m2 (p=0,014). Statistické hodnocení pomocí smíšených modelů v déledobém odstupu od léčby ukazuje vyrovnaný podíl RT a chemoterapie (CHT) na výskytu ototoxicity. Signifikantní vliv mají jak RT (dávka na kochleu vyšší 54 Gy; p=0,021), tak i CHT (kumulativní dávka cDDP nad 300 mg/m2; p=0,021). Sklon k vyššímu riziku pozdních změn sluchu je patrný u dětí ve věkové kategorii 3–4,9 let (OR 2,4). Závěr. Radioterapie kraniospinální osy a systémová léčba meduloblastomu vedou k závažným pozdním následkům. Technika boostu pomocí VMAT jednoznačně redukuje dávku záření na vnitřní ucho a tím nepřímo výskyt ototoxicity. Radioterapie kraniospinální osy prodělala s technickým rozvojem pokrok v kvalitě a bezpečnosti, i nadále zůstává prostor pro hledání nových alternativ ke zlepšení výsledků v celkovém přežití a v zachování uspokojivé kvality života vyléčených pacientů.

Abstract:

Background. Late effects of radiotherapy (RT) have negative impact on quality of life of pediatric cancer patients. The risk of late changes increases with the total dose and volume of irradiated tissue. Patients with medulloblastoma, the most common malignant brain tumor in children, are at the highest risk of serious toxicity. Patients and methods. The thesis primary deals with the late effects of radiotherapy according to the organ groups. The incidence and risk factors for late changes are related to individual diagnoses and radiation patterns. Original part evaluates late toxicity and treatment outcomes in 37 children irradiated between 2006–2015 for medulloblastoma. Detailed analysis focus on incidence and degree of ototoxicity in the correlation with RT technique and boost extent (3D-conformal RT vs volumetric arc therapy, VMAT; posterior fossa vs tumor bed). The effect of systemic treatment with cisplatin (cDDP) is evaluated in relation to ototoxicity. Results. The study documented a retrospective review of toxicity in 37 patients treated for medulloblastoma. With a median follow-up of 5.6 years (1.3–11.3) primary hypothyroidism (85%), senzorineural hearing loss (83%), growth hormone deficiency (66%) and primary ovarian failure (40% of girls) were observed. One girl developed precocious puberty. One secondary malignancy was observed. Eight percent of patients had serious toxicity in the form of radionecrosis of the brainstem and cervical spinal cord. The five-year overal survival (OS) and event free survival (EFS) were 75,8% and 75%, respectively. Significant relationship between RT technique and innner ear dose has been demonstrated. The VMAT technique significantly reduced the dose to the inner ear (p <0.001) and thus, indirectly reduced the risk of ototoxicity. A cumulative dose of cisplatin more than 300 mg/m2 has a major influence on the incidence of ototoxicity in the early post-treatment period (p=0.014). Statistical evaluation using mixed models showed a balanced impact of RT and chemotherapy (CHT) to the incidence of ototoxicity in the long-term interval (p=0.021). Both, RT (dose more than 54 Gy to inner ear) and CHT (cumulative dose more than 300 mg/m2) have significant effect on ototoxicity. Younger patients (age 3–4.9 years) are in higher risk of ototoxicity (OR 2.4). Conclusion. Craniospinal irradiation and systemic treatment of the meduloblastoma induced serious late effects. VMAT boost lead to reduction of dose to inner ear and thus indirectly to lower incidence and grade of ototoxicity. Safety and quality of craniospinal irradiation accomplished during last period. Searching new alternatives of treatment has the potential to improve overall survival, toxicity rate and quality of life in medulloblastoma patients.

Keywords

pozdní následky, meduloblastom, radioterapie kraniospinální osy, VMAT, cisplatina, ototoxicita

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 22. 1. 2018

Thesis defence

• Date of defence: 29. 6. 2018
• Supervisor: prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.
• Reader: MUDr. Viera Bajčiová, CSc., doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., doc. MUDr. David Vrána, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Medicine

Doctoral programme / field:
Oncology (4-years) / Oncology