Aplikovaná farmakokinetika beta-laktamových antibiotik

MUDr. Hana SUCHÁNKOVÁ

Doctoral thesis

Abstract:

Beta-laktamová antibiotika se pro svůj rychlý baktericidní účinek a příznivý bezpečnostní profil staly nejoblíbenější skupinou antibiotik a představují často léčiva první volby bakteriálních infekcí v ambulantní i nemocniční péči. Abychom mohli optimalizovat a individualizovat dávkování, je nutné brát v úvahu jejich farmakokinetické (PK) a farmakodynamické (PD) charakteristiky. Imipenem je často užíván k léčbě nozokomiální pneumonie (HAP). U kriticky nemocných pacientů se jeho farmakokinetika může vlivem řady patofyziologických a iatrogenních faktorů měnit. PK/PD parametr nejlépe predikující účinnost imipenemu je procento dávkovacího intervalu, po které koncentrace jeho nevázaných frakcí převyšují hodnoty minimální inhibiční koncentrace (MIC) vyvolávajícího patogena (% fT>MIC). Podávání imipenemu prodlouženou infuzí umožňuje zvýšit hodnotu tohoto indexu a zlepšit tak expozici antibiotiku. Jedním z cílů předkládané práce bylo srovnat u kriticky nemocných pacientů s HAP farmakokinetické a farmakodynamické parametry imipenemu podávaného standardními třicetiminutovými infuzemi v dávce 1 g imipenemu/1 g cilastatinu každých 8 hodin a při podávání nižší celkové denní dávky (0,5 g/0,5 g každých 6 hodin) prodlouženými tříhodinovými infuzemi. V naší kohortě pacientů byly hodnoty distribučního objemu a eliminačního poločasu imipenemu přibližně dvojnásobné oproti hodnotám pozorovaným u zdravých dobrovolníků a clearance imipenemu nekorelovala s clearance kreatininu u daného pacienta. Oba studované dávkovací režimy vedly ke srovnatelným hodnotám PK/PD indexů pro fT>MIC. Pro agresivnější cíl fT>4×MIC byly režimy srovnatelné pouze pro MIC 1 mg/l. Pro MIC = 2 mg/l nevedly prodloužené infuze o nižší celkové denní dávce k dostatečným expozicím. Výsledky naší analýzy tak ukazují, že u kriticky nemocných pacientů s HAP podávání imipenemu v dávce 0,5 g á 6 h prodlouženými infuzemi je srovnatelné s podáváním 1 g á 8 h v případě dobře citlivých patogenů s hodnotami MIC 1 mg/l. Dalším cílem této disertační práce bylo provést pomocí Monte Carlo simulace (MCS) populační PK a PD analýzu imipenemu u kriticky nemocných pacientů s HAP. Pro MCS byl použit dvoukompartmentový model zahrnující následující kovariáty: pohlaví, věk, tělesná hmotnost, výška, povrch těla a clearance kreatininu. Naše analýza prokázala, že u kriticky nemocných s HAP vedou prodloužené infuze k vyšším hodnotám PTA v porovnání se standardními infuzemi stejných dávek. Pro cíl 100 % fT>MIC vede kontinuální infuze v dávce 3 g denně k vyšším hodnotám probability of target attainment (PTA), srovnatelným s těmi dosahovanými intermitentními režimy o celkové denní dávce 4 g, u značné části pacientů však nese riziko nedosažení hodnot MIC méně citlivých patogenů. Prodloužené a kontinuální infuze dosahovaly v porovnání se standardními infuzemi také vyšších hodnot cumulative fraction of response (CFR), nicméně optimálních hodnot dosahovaly pouze pro cíl 40 % fT>MIC. U většiny patogenů nebyly rozdíly mezi hodnotami dosahovanými prodlouženými infuzemi různých dávkovacích režimů klinicky významné, výjimku představovaly Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter species, u kterých byly hodnoty nižší a rozdíly mezi režimy výraznější. Jak ukazují tyto výsledky, při volbě optimálního dávkovacího režimu je nutné brát v úvahu lokální epidemiologickou situaci. Na základě našich výsledků lze říci, že u kriticky nemocných pacientů s HAP dávkovací režim 1 g imipenemu každých 8 hodin podávaný tříhodinovou infuzí má vysokou pravděpodobnost dosažení PK/PD cíle (PTA) pro patogeny s hodnotami MIC 1 mg/l a zároveň u méně citlivých kmenů poskytuje maximální šance dosažen

Abstract:

í alespoň bakteriostatických PK/PD cílů.

Abstract:

Beta-lactam antibiotics are the most popular class of antibacterial agents. Due to their rapid bactericidal effect and wide safety margin, beta-lactams are often employed as first-line therapy in both outpatient and hospital settings. To optimise and individualise dosing, pharmacokinetic (PK) characteristics and pharmacodynamic (PD) target of the agent must be considered. Imipenem is frequently used to treat hospital-acquired pneumonia (HAP). In critically ill patients, many pathophysiological and iatrogenic factors may alter its pharmacokinetics. The PK/PD index that best correlates with imipenem efficacy is the percentage of the dosing interval for which its unbound concentrations remain above the minimum inhibitory concentration (MIC) of the offending pathogen (% fT>MIC). Its administration by prolonged infusions may increase this index and thus improve exposure. One of the objectives of the presented work was to compare the pharmacokinetics and pharmacodynamics of imipenem administered by standard infusions (1 g imipenem/1 g cilastatin over 30 minutes t.i.d.) and by extended infusions with reduced total dose (0.5 g/0.5 g over 3 hours q.i.d.) in critically ill patients with HAP. In our study, imipenem volume of distribution and half-life were approximately twice the values seen in healthy volunteers and its clearance did not correlate with patients' creatinine clearance. Both regimens resulted in comparable antibiotic exposure when the conventional PK/PD index of fT>MIC was considered. Considering the endpoint of fT>4×MIC, both regimens were comparable up to the threshold of 1 mg/L, but for an MIC of 2 mg/L, extended infusions with lower total daily doses did not result in sufficient exposures. Our analysis suggests that in critically ill patients with HAP, 0.5 g imipenem administered by prolonged infusions q.i.d. is comparable to 1 g t.i.d. administered by the traditional bolus infusions provided a susceptible pathogen with an MIC of 1 mg/L is involved. Another objective of the presenting work was to perform the population PK and PD analysis of imipenem in critically ill patients with HAP using Monte Carlo simulation with a two-compartment model including sex, age, body weight, height, body surface area, and creatinine clearance as covariates. Our study confirms that prolonged 3-hour infusions of imipenem in critically ill patients with HAP provide better attainment of PK/PD targets compared with the respective 0.5-hour infusions. A continuous infusion of 3 g/day has a superior probability of target attainment (PTA) for 100% fT>MIC, comparable to 4 g/day administered as intermittent infusions, but carries a risk of completely failing to reach the MICs of less susceptible bacteria in a significant proportion of patients. The superiority of extended and continuous infusions was confirmed also by cumulative fraction of response (CFR) values, although optimal values were reached by the tested dosing regimens only for the target of 40% fT>MIC. The differences between the extended infusions of various regimens were clinically insignificant in all but two cases, Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter species, where the values were lower and the differences larger. These results demonstrate the need to consider the local susceptibility patterns when choosing the most appropriate dosing regimen. Based on our results, in critically ill patients with HAP, 1 g of imipenem administered every 8 hours in a 3-hour infusion seems to provide acceptable PTAs for a lower MIC ( 1 mg/L) while maximising the chances of reaching at least the bacteriostatic target where less susceptible pathogens are involved.

Keywords

imipenem, farmakokinetika, farmakodynamika, nozokomiální pneumonie, čas nad MIC

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 7. 4. 2017

Thesis defence

PALACKÝ UNIVERSITY OLOMOUC

Faculty of Medicine and Dentistry

Doctoral programme / field:
Medical Pharmacology / Medical Pharmacology