Syntéza a studium reaktivity derivátů odvozených od 4-(aryldiazenyl)-1H-pyrazol-3,5-diaminu a piperazinu

Mgr. Eva SCHÜTZNEROVÁ

Doctoral thesis

Synthesis and study of reactivity of derivatives based on 4-(aryldiazenyl)-1H-pyrazole-3,5-diamine and piperazine

Abstract:

Práce je zaměřena na syntézu a studium pyrazolů a bicyklů. Byly studovány acylační reakce pyrazolu 1 v roztoku a spolu s pyrazolem 25 na pevné fázi. V roztoku byly připraveny tři typy acyl pyrazolů, kde byl substituent navázán na pyrazolový dusík endocyklický, exocyklický nebo na fenolické hydroxyskupině. K acylacím je nejreaktivnější endocyklický dusík, další izomery lze získat s použitím protektivních skupin Dmb a Boc. Tyto izomery lze od sebe rozlišit alkalickou hydrolýzou. Nejzajímavější výsledky z hlediska inhibice CDK poskytly pyrazoly substituované na aminoskupině (47a-e). Na pevné fázi byla připravena menší knihovna pyrazolů. Navzdory použití protektivních skupin se i zde pyrazoly díky mezomerii navazovaly přednostně přes endocyklický dusík. Ve stereoselektivní syntéze (1S,5S)-6-oxa-3,8-diazabicyklo [3.2.1]oktanového typu bicyklických sloučenin na pevné fázi byla použita metodika tandemové cyklické iminiové tvorby a následné nukleofilní adice. Cyklický iminiový ion byl prekurzorem vedoucím k bicyklům se dvěma chirálními uhlíky 2 nebo k olefinické struktuře 89. Byl studován poměr mezi deriváty 2 a 89 v závislosti na substituci a stabilitě bicyklu 2 v kyselém prostředí.

Abstract:

The presented thesis is focused on the synthesis of pyrazoles and bicycles. The acylation reactions of pyrazole 1 were studied in solution and together with the pyrazole 25 also in solid phase. In solution, 3 types of acyl pyrazoles were prepared, where the substituent was attached to endocyclic or exocyclic nitrogen of pyrazole or to phenolic hydroxy group. The endocyclic nitrogen is the most reactive position to the acylation, the other isomers can be obtained by use of protecing groups Dmb and Boc. These isomers can be distinguished from each other by alkaline hydrolysis. The pyrazoles substituted on the amino group (47a-e) provided the most interesting results in CDK inhibition. On the solid phase, we synthesized a small library of the pyrazoles. Despite the use of protecting groups, the pyrazoles were attached preferably to the endocyclic nitrogen due to mesomery. In the polymer supported stereoselective synthesis of the (1S,5S)-6-oxa-3,8-diazabicyclo-[3.2.1]octane bridged scaffold, tandem iminium ion cyclization-nucleophilic addition reactions were applied. The cyclic iminium ion was a precursor leading to bicycles with two chiral carbons 2 or to olefinie 89. The influence of substituents and the acid stability to the ratio of 9 and 89 were studied.

Keywords

pyrazoly, acylace, protektivní skupiny, inhibice CDK, pevná fáze, tandem cyklizace iminiového iontu a nukleofilní adice

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 12. 7. 2013

Accessible from:: 12. 7. 2013

Thesis defence

• Supervisor: RNDr. Petr Cankař, Ph.D.

PALACKÝ UNIVERSITY IN OLOMOUC

Faculty of Science

Doctoral programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry