Syntéza nových potenciálních inhibitorů proteinových kináz

Bc. Václav Němec

Master's thesis

Synthesis of new potential inhibitors of protein kinases

Abstract:

Reverzibilní fosforylace, která je obecně zprostředkovaná proteinovými kinázami, je jeden z hlavních post-translačních signálních mechanismů, jenž se uplatňuje v mnoha regulačních drahách, které ovlivňují široké spektrum buněčných procesů. Vývoj nových inhibitorů proteinových kináz představuje velmi aktivní oblast výzkumu v akademickém i komerčním sektoru, jehož výsledkem jsou nové sloučeniny, které jsou nyní klinicky používané, zejména v onkologii. Hlavním cílem tohoto projektu bylo zjistit, zda je furo[3,2-b]pyridinový systém použitelný coby centrální farmakofor pro inhibitory proteinových kináz. K tomu, abychom připravili požadované furo[3,2-b]pyridiny s vybranými substituenty v pozicích 3, 5, 6 a 7, jsme adaptovali dva známé způsoby výstavby furo[3,2-b]pyridinového systému a vyvinuli jsme jednu novou anelační metodologii. Takto jsme identifikovali některé velmi aktivní (IC50 <50 nM) inhibitory kináz CLK a HIPK. Tyto kinázy se coby potenciální cíle pro terapeutickou intervenci dostaly do popředí zájmu teprve nedávno a aktivita některých našich sloučenin je minimálně srovnatelná s dosud známými inhibitory těchto enzymů.

Abstract:

Reversible phosphorylation, mediated by protein kinases, is a major post-translational signaling mechanism, which is involved in many regulatory pathways that control a diverse set of cellular processes. Development of new protein kinase inhibitors has been a very active field in the academic as well as industrial sector and has yielded new compounds for clinical use, mainly in oncology. The main aim of the project was to find out whether the furo[3,2-b]pyridine scaffold can be used as a central pharmacophore for inhibitors of protein kinases. In order to prepare furo[3,2-b]pyridines with particular substitutions patterns at positions 3, 5, 6 and 7, we optimized two known methods to assemble the furo[3,2-b]pyridine core and developed one new annulation methodology. This enabled us to identify some very potent (IC50 <50 nM) inhibitors of CLK and HIPK kinases. These kinases have emerged only recently as possible therapeutic targets and in terms of activity of some of our compounds are at least comparable to the known inhibitors of these enzymes.

Keywords

Protein kinases, inhibitors, furo[3, 2-b]pyridine, synthesis, CLK, HIPK Proteinové kinázy, inhibitory, syntéza, HIPK

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 14. 5. 2015

Thesis defence

• Date of defence: 28. 5. 2015
• Supervisor: doc. Mgr. Kamil Paruch, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry