Matematické metody hodnocení genových polymorfismů v biomedicínském výzkumu

Bc. Michaela Cvanová

Master's thesis

Mathematical methods for analysis of gene polymorphisms in biomedical research

Abstract:

Genetické asociační studie hodnotí vztah polymorfizmů (genetických variant) ke vzniku či průběhu onemocnění. Studium haplotypů má velký interpretační význam při studiu komplexních nemocí, jako je např. alergie či astma. Můžeme odhalit asociaci haplotypu s výskytem nemoci, kterou bychom při studiu jednotlivých polymorfizmů zvlášť nenalezli. Asociovaný haplotyp lze následně přímo využít jako prediktor rizika vzniku nemoci u konkrétního jedince. Cílem práce je seznámit čtenáře s metodami používanými pro odvození/rekonstrukci haplotypů z genotypů jedinců v souborech vzájemně nepříbuzných osob. Uvedené metody jsou nezbytné při studiu vztahu více genetických polymorfizmů s onemocněním. Haplotypy ale není snadné laboratorně získat a proto jsou metody pro odvození neznámých haplotypů z genotypových dat levnou a časově nenáročnou alternativou. Práce seznamuje čtenáře s Clarkovým, Expectation-Maximization a Bayesovským algoritmem. Je uveden přehled těchto metod spolu s názornými příklady doplněné diskuzí o podmínkách použití konkrétních postupů a také o souvisejících úskalích a limitech. Výčet metod je doplněn i o méně používané algoritmy. V diplomové práci je uvedena aplikace na reálných datech z výzkumu vztahu genetických polymorfizmů asociovaných s těžkou formou astmatu u dětí. V analýze byly hodnoceny vybrané jednonukleotidové polymorfizmy genů STAT6 a ADAM33, u nichž je znám vztah ke vzniku a průběhu astmatu. Pomocí metod pro rekonstrukci jsme schopni získat tu část souboru, kterou bychom jinak museli z výpočtů vyloučit z důvodu neznalosti haplotypů. Odhady použitých metod byly validovány a doplnění souboru mohlo být provedeno. Následující analýza je již na kompletním datovém souboru a je odhalen vztah jednoho haplotypu genu STAT6 se zvýšenou hladinou IgE, což je v souladu se zahraniční literaturou.

Abstract:

Gene association studies assess the relationship of polymorphisms (genetic variants) and diseases. Haplotype analyses are important for interpretation of development of complex diseases, as allergy or asthma. Haplotype association with the disease can be detected and at the same time no association is detected for separate polymorphisms. Associated haplotype can be used as predictor of disease risk in individual. Aim of this thesis is to present methods used for haplotype inference/reconstruction from genotypes of unrelated individuals. These methods are essential, when studying the relationship of genetic polymorphisms and diseases. Haplotypes are hard to obtain in laboratory, therefore haplotype reconstruction methods are valuable alternative to expensive and time-consuming methods. The thesis introduces the reader with Clark’s, Expectation-Maximization and Bayesian algorithms. Survey of these methods is followed with examples accompanied by discussions about method requirements. Less used algorithms are supplemented as well. Application of methods is demonstrated on real data set from research of relationship of genetic polymorphisms associated with severe asthma in children. The analysis evaluated the selected single nucleotide polymorphisms of STAT6 gene and ADAM33, which are known to be in relationship with asthma. We are able to get the whole data set using the methods for haplotype reconstruction and we do not have to omit part of the data set of individuals with unknown haplotypes. Estimations were validated and we proved correctness of application of these methods for haplotype inference. Complete data set with estimated haplotypes is used in following analysis. Relationship of one haplotype for gene STAT6 and elevated IgE was revealed, as was in foreign publications.

Keywords

haplotyp, odvození haplotypů, rekonstrukce haplotypů, Clarkův algoritmus, Expectation-Maximization algoritmus, Bayesův algoritmus, astma, STAT6, ADAM33, haplotype, haplotype inference, haplotype reconstruction, Clark’s algorithm, Expectation-Maximization algorithm, Bayesian algorithm, asthma

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 13. 1. 2011

Thesis defence

• Date of defence: 8. 2. 2011
• Supervisor: doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Biology / Mathematical Biology