Specifické cílení nanotransportérů pro teranostické aplikace

Ing. Simona Dostálová

Doctoral thesis

Specific targeting of nanocarriers for theranostics

Abstract:

Vzhledem k obrovské heterogenitě nádorových onemocnění není mnoho účinných konvenčních nízkomolekulárních léčiv, které by působily pouze na nádorové buňky. Tyto léčiva je ale možné enkapsulovat do makromolekulárních nanotransportérů a ty modifikovat tak, aby specificky dopravily enkapsulované léčivo pouze do nádorových buněk. Hlavním cílem této práce bylo sumarizovat poznatky o současném stavu nanomedicínského výzkumu a u vybraného nanotransportéru otestovat jeho schopnost specifické dopravy účinného, ale vysoce kardiotoxického cytostatika doxorubicinu (DOX) do nádorových buněk.Předkládaná práce se zaměřuje na nanotransportér na bázi proteinu apoferritinu (APO). V práci byla prokázána dlouhodobá stabilita DOX enkapsulovaného v APO (dále APODOX) po dobu 12 týdnů při skladování při teplotě 4 °C a bez působení ambientního světla.V této teplotě APODOX zachoval původní morfologii, povrchový náboj (-27 mV) a velikost (12 nm), přičemž došlo k předčasnému uvolnění pouze 4,4% enkapsulovaných molekul DOX. Navíc si APODOX v této teplotě uchoval schopnost inhibovat růst prostatických nádorových buněk. Tento nanotransportér byl následně modifikován protilátkami proti prostatickému specifickému membránovému antigenu (APODOX-anti-PSMA) pro selektivní dopravu léčiva do prostatických nádorových buněk. Pomocí in vitro i in vivo testů bylo prokázáno, že toxicita APODOX-anti-PSMA pro nádorové buňky byla srovnatelná s toxicitou volného DOX. Zdravé necílové tkáně ale byly díky enkapsulaci v APODOX-anti-PSMA chráněny před toxicitou volného DOX.

Abstract:

Due to the large heterogeneity of cancer diseases, many potent low-molecular drugs harm cells other than cancer cells. These drugs can be encapsulated in macromolecular nanocarriers. These nanocarriers can be modified to specifically deliver drug cargo only to cancer cells. The main aim of this work was to summarize information about current advances in nanomedicine, choose a suitable nanocarrier and test his ability of specific delivery of potent but highly cardiotoxic doxorubicin (DOX) to cancer cells. The presented work is focused on nanocarrier based on protein apoferritin (APO). Long-term stability of DOX encapsulated in APO (hereinafter APODOX) for 12 weeks was evaluated proven when stored in 4 °C at dark. APODOX kept its shape, surface charge of -27 mV and size of 12 nm. Only 4,4% of encapsulated DOX molecules was prematurely released during this storage. Moreover, APODOX kept the ability to inhibit the growth of prostate cancer cells. This nanocarrier was further modified with antibodies against prostate-specific membrane antigen (APODOX-anti-PSMA) for specific delivery to prostate cancer cells. In vitro and in vivo tests proved that the toxicity of APODOX-anti-PSMA for cancer cells is comparable with the toxicity of free DOX. Due to the encapsulation in APODOX-anti-PSMA, healthy off-target tissues were spared from the toxicity caused by free DOX.

Keywords

apoferritin, doxorubicin, nanotransportéry

Keywords

apoferritin, doxorubicin, nanocarriers

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 18. 8. 2017

Thesis defence

• Supervisor: prof. RNDr. Vojtěch Adam, Ph.D.

Mendel University in Brno

Faculty of AgriSciences

Doctoral programme / field:
Chemistry / Agricultural Chemistry