Inhibitory proteinových kináz

Bc. Michaela Petrůjová

Master's thesis

Protein Kinase Inhibitors

Abstract:

Adenosintrifosfát (ATP) je důležitá součást buněčných procesů. V poslední době byla objevena celá řada enzymů, tzv. proteinových kináz, které katalyzují transfer gamma-fosfátové skupiny ATP na volné hydroxy skupiny proteinů. Některé z těchto kináz hrají významnou roli při vzniku nádorových onemocnění, proto je důležitým tématem současné medicinální chemie vývoj kinázových inhibitorů. Mnohé inhibitory již byly objeveny a některé pokročily až do fáze klinického testování, či dokonce jsou už součástí moderní chemoterapie. I přes rapidně rostoucí množství poznatků, jen malá část lidského kinomu byla prozkoumána, a ještě menší část je nějakým způsobem zajímavá při vývoji léčiv na bázi kinázových inhibitorů. Je možné, že výzkum na stále nezmapovaném poli kináz povede k objevení nových prostředků k léčbě rakoviny, ať už v těch případech, kdy lék není znám vůbec, anebo kdy neposkytuje uspokojivé výsledky. Většina kinázových inhibitorů inhibuje více než jednu kinázu, a proto je selektivita těchto nízkomolekulárních organických látek obzvláště žádaná. Cílem tohoto projektu bylo syntetizovat inhibitory PIM kináz na bázi pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu a zvýšit jejich selektivitu směrem k této kináze. Podle molekulového dockingu může být žádaná selektivita dosažena zavedením vhodného substituentu do poloh 3 a 5. Tato hypotéza byla potvrzena výsledky biologického testovaní připravených inhibitorů.

Abstract:

Adenosine triphosphate (ATP) is an important component of cellular processes. Many ATP-binding enzymes, especially the protein kinases, have been recently investigated. Substantial medicinal chemistry effort resulted in identification of a number of kinase inhibitors. Some of these inhibitors progressed to the clinical trials and have been used in modern chemotherapy. Despite of rapidly growing amount of information, only a small part of human kinome has been linked to known biological processes and yet smaller part has yielded potential drugs targets. It is possible that exploration of the part of the kinase field that still remains uncovered will lead to drugs for those types of cancer for which the current therapy has not yielded satisfactory results. Many “standard” kinase inhibitors target more than one kinase and there has been a need for selective small organic molecules. The aim of this project was to synthesize small molecule inhibitors containing the pyrazolo[1,5-a]pyrimidine scaffold and (by proper choice of the substituents) diminish their activity against the CDK kinases and substantially increase their affinity to the PIM kinases. Molecular docking indicated that selectivity towards the PIM kinases might be achieved by introducing bulky hydrophobic moiety at 3-position and linear and polar group at 5-position and deletion or replacement of NHR at 7-position. This was confirmed by biological testing because some of these compounds we prepared inhibit only PIM kinase with good (sub-micromolar) IC50 values.

Keywords

proteinové kinázy, inbibitory proteinových kináz, PIM kinázy, cyklin-dependentní kinázy, syntézy inhibitorů, protein kinases, inhibitors, PIM kinases, cyclin-dependent kinases, synthesis of inhibitors

Language used: English

Date on which the thesis was submitted / produced: 28. 4. 2011

Thesis defence

• Date of defence: 26. 5. 2011
• Supervisor: doc. Mgr. Kamil Paruch, Ph.D.

Masaryk University

Faculty of Science

Master programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry