Syntéza inhibitorů kináz s 3-[amino(aryl)methyliden]-1,3-dihydro-2\kur{H}-indol-2-onovým skeletem

Bc. Lukáš Marek

Master's thesis

Synthesis o kinase inhibitors containing 3-[amino(aryl)methylidene]-1,3-dihydro-2\kur{H}-indol-2-one skeleton

Abstract:

V teoretické části této kvalifikační práce je diskutována významná role 3-[amino(aryl)methyliden]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onů v moderní terapii nádorových onemocnění. Součástí je taktéž rešerše veškerých, celkem 12-ti v literatuře dosud popsaných syntetických metod, poskytujících jako produkty právě tyto látky, z nichž některé byly publikovány teprve nedávno. Experimentální část práce se zabývá novou a efektivní metodou pro syntézu látek s 3-[amino(aryl)methyliden]-1,3-dihydro-2H-indol-2-onovým. V rámci zkoumání reakce 3-bromo-1,3-dihydro-2H-indol-2-onů s thiobenzamidy mechanismem Eschenmoserovy reakce, resp. jejího průběhu v závislosti na substituci zmíněných sloučenin a dalších faktorech, bylo připraveno celkem 14 látek obsahujících 3-[amino(aryl)methyliden]oxindolový skelet. Ze syntetizovaných látek již bylo 8 v literatuře popsáno, jedná se o látky mající stanovenou inhibiční aktivitu na tyrosin-kinázových VEGF receptorech. Pro tyto látky byla doplněna v literatuře chybějící charakterizace (NMR, HRMS). Zbývajících 6 látek jsou sloučeniny zcela nové - ty byly kompletně charakterizovány pomocí bodu tání, 1H a 13C NMR, HRMS a elementární analýzy.

Abstract:

Importance of compounds containing 3-[amino(aryl)methylidene]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one structure moiety in modern cancer treatment is discussed in theoretical section of this diploma thesis together with up to date known synthetic methods. Overall 12 different known synthetic pathways giving mentioned compounds are also discussed; some of them were published very recently. A new, efficient and high-yielding synthetic method giving compounds containing 3-[amino(aryl)methylidene]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one moiety is described in this diploma thesis. In summary, 14 compounds were prepared during exploration of very rare example of thiophile-free Eschenmoser reaction using various 3-bromo-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones and thiobenzamides as starting materials. Eight of them were previously described in literature as potent tyrosine-kinase VEGF receptor inhibitors. For these mentioned compounds, missing characterization such as NMR spectra or HRMS were completed. The rest represent original compounds unknown in literature up to date, for which complete characterization by melting point, 1H and 13C NMR, HRMS spectra and elemental analysis is included.

Keywords

Eschenmoserova reakce, kancerostatika, inhibitory tyrosin-kináz, tyrosin kinázy, 3-[amino(aryl)methyliden]-1, 3-dihydro-2H-indol-2-on.

Language used: Czech

Date on which the thesis was submitted / produced: 15. 5. 2019

Accessible from:: 31. 12. 2999

Thesis defence

• Supervisor: prof. Ing. Jiří Hanusek, Ph.D.

University of Pardubice

Faculty of Chemical Technology

Master programme / field:
Chemistry / Organic Chemistry